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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 高糖環(huán)境下PEDF升高誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡分子機(jī)制
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 在本課題中我們建立了高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡模型，證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的發(fā)生率和葡萄糖濃度存在劑量依賴關(guān)系，首次發(fā)現(xiàn)高糖劑量依賴上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞PEDF的表達(dá)；通過基因工程技術(shù)獲取PEDF重組蛋白，在細(xì)胞水平探討PEDF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用及機(jī)制，證實(shí)PEDF可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）凋亡，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)PEDF通過受體介導(dǎo)上調(diào)Fas L表達(dá)進(jìn)而觸發(fā)死亡受體通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。
- 詳細(xì)介紹：
- 糖尿病血管內(nèi)皮功能異常引起的糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病患者致殘致死的主要原因。已有研究表明，高血糖可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起糖尿病血管病變，糖尿病患者外周血中色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)濃度升高，PEDF是內(nèi)源性血管新生抑制因子，具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用。但高血糖是否直接調(diào)控PEDF的表達(dá)及PEDF誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚不明確。 在本課題中，我們團(tuán)隊(duì)建立了高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡模型，證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的發(fā)生率和葡萄糖濃度存在劑量依賴關(guān)系，首次發(fā)現(xiàn)高糖劑量依賴上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞PEDF的表達(dá)；并通過基因工程技術(shù)獲取PEDF重組蛋白，在細(xì)胞水平探討PEDF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用及機(jī)制，證實(shí)PEDF可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）凋亡，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)PEDF通過受體介導(dǎo)激活JNK-PPARγ-Fas L通路，上調(diào)Fas L表達(dá)進(jìn)而觸發(fā)死亡受體通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。我們的研究發(fā)現(xiàn)對于理解糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生及尋找治療靶點(diǎn)具有重要科學(xué)價(jià)值。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本研究擬證實(shí)色素上皮衍生因子（PEDF）在糖尿病病理狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)升高、分泌增加與血管并發(fā)癥的內(nèi)在聯(lián)系，探討其損傷血管內(nèi)皮的受體及信號通路，為尋找糖尿病血管并發(fā)癥干預(yù)新靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 本研究的科學(xué)新、先進(jìn)性、獨(dú)特性如下： 1.首次闡述糖尿病高糖病理狀態(tài)與血管內(nèi)皮細(xì)胞PEDF表達(dá)的內(nèi)在聯(lián)系。 2.首次報(bào)道高血糖環(huán)境劑量依賴誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞PEDF表達(dá)上調(diào)并最終介導(dǎo)了血管內(nèi)皮細(xì)胞自身凋亡。 3.充分而系統(tǒng)地論證了PEDF介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的信號通路，證實(shí)在內(nèi)皮細(xì)胞中PEDF通過啟動JNK-PPARγ-Fas L通路導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 本研究的結(jié)果將為臨床糖尿病防治提供新的重要的作用靶點(diǎn)和理論依據(jù)，通過阻斷糖尿病患者血漿中PEDF減少糖尿病高糖環(huán)境對血管內(nèi)皮的損傷，從而減少糖尿病血管病變的發(fā)生，對于目前糖尿病三級預(yù)防措施具有重要意義。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 糖尿病血管內(nèi)皮功能異常引起的糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病患者致殘致死的主要原因。 研究表明，高血糖可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起糖尿病血管病變，糖尿病患者外周血中色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)濃度升高，PEDF是內(nèi)源性血管新生抑制因子，具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用。但高血糖是否直接調(diào)控PEDF的表達(dá)及PEDF誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚不明確。本研究建立了高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡模型，證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的發(fā)生率和葡萄糖濃度存在劑量依賴關(guān)系，首次發(fā)現(xiàn)高糖劑量依賴上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞PEDF的表達(dá)；進(jìn)而通過基因工程技術(shù)獲取PEDF重組蛋白，在細(xì)胞水平探討PEDF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用及機(jī)制，證實(shí)PEDF可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）凋亡，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)PEDF通過受體介導(dǎo)激活JNK-PPARγ-Fas L通路，上調(diào)Fas L表達(dá)進(jìn)而觸發(fā)死亡受體通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。我們的研究發(fā)現(xiàn)對于理解糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生及尋找治療靶點(diǎn)具有重要科學(xué)價(jià)值。
獲獎(jiǎng)情況
- 本作品在2010年榮獲中山大學(xué)第十一屆“挑戰(zhàn)杯”大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科技作品競賽一等獎(jiǎng)，并在廣東省第十一屆“挑戰(zhàn)杯”大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科技作品競賽中獲得二等獎(jiǎng)。
鑒定結(jié)果
- 該作品系學(xué)生課外學(xué)術(shù)科技作品，符合要求。
參考文獻(xiàn)
- 1. Hsueh WA, Anderson PW. Hypertension, the endothelial cell, and the vascular complications of diabetes mellitus. Hypertension 1992; 20: 253–263. 2. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications I insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-986. 3. Davidson JA, Parkin CG. Is hyperglycemia a causal factor in cardiovascular disease? Does proving this relationship really matter? Yes. Diabetes Care. 2009 Nov;32 Suppl 2:S331-3. 4.Christian RM & George LK. Kidney complications: Factors that protect the diabetic vasculature. Nature Medicine 2010; 16:40 - 41 5. Graiani G, Emanueli C, Desortes E, et al. Nerve growth factor promotes reparative angiogenesis and inhibits endothelial apoptosis in cutaneous wounds of Type 1 diabetic mice. Diabetologia 2004; 47(6): 1047-1054.
同類課題研究水平概述
- 糖尿病是一種最常見的內(nèi)分泌代謝疾病，因糖尿病血管病變引起的糖尿病并發(fā)癥如糖尿病眼病、糖尿病腎病及糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病患者致殘致死的主要原因。高血糖可能是引起糖尿病血管病變的獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，高濃度葡萄糖以劑量依賴性和時(shí)間依賴性方式誘導(dǎo)大血管和微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死，高糖對一些重要的細(xì)胞因子的表達(dá)調(diào)控可能在高血糖損傷內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮的過程中起關(guān)鍵性作用。色素上皮衍生因子（PEDF）是近年發(fā)現(xiàn)的對內(nèi)皮細(xì)胞具有重要調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子。已有的研究報(bào)道PEDF在I型、II型糖尿病和代謝綜合癥病人血中顯著上調(diào)，提示PEDF可能在糖尿病的病理過程中發(fā)揮生物學(xué)功能。 過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)能激活p53基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄提高p53蛋白水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)PEDF處理后巨噬細(xì)胞PPARγ表達(dá)上調(diào)，啟動PPARγ-p53-線粒體途徑引起巨噬細(xì)胞凋亡，在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，PPARγ能夠上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中FasL表達(dá)。促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK) 家族JNK是PPARγ的上游調(diào)控激酶。在293T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞THP-1中均發(fā)現(xiàn)JNK通過磷酸化PPARγ降低PPARγ的轉(zhuǎn)錄功能。
