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基本信息
- 項目名稱：
- GAP-43在I型糖尿病早期大鼠邊緣系統(tǒng)的表達(dá)及意義
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 觀察鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠早期邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側(cè)丘腦、下丘腦和杏仁體中GAP-43的變化，探討GAP-43在糖尿病腦病發(fā)病中的重要作用。探討大鼠在糖尿病早期是否已經(jīng)出現(xiàn)了邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元損傷。
- 詳細(xì)介紹：
- 實驗觀察到：I 型糖尿病SD大鼠于建模4周后，即糖尿病發(fā)病早期，大鼠邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側(cè)丘腦、下丘腦、杏仁體中的神經(jīng)元已經(jīng)出現(xiàn)了形態(tài)學(xué)改變,且GAP-43染色陽性反應(yīng)明顯增強(qiáng)（P＜0.05），表達(dá)的陽性顆粒面積也顯著增加（P＜0.05）。 提示糖代謝紊亂可促使許多生化反應(yīng)異常，誘導(dǎo)基因表達(dá)的改變，產(chǎn)生異常的細(xì)胞傳導(dǎo)信號，從而造成細(xì)胞形態(tài)的改變，同時在早期就已經(jīng)破壞了神經(jīng)元 Ca2+ 的穩(wěn)態(tài)，使線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等底物蛋白進(jìn)入胞質(zhì)，激活蛋白水解酶caspases，導(dǎo)致神經(jīng)元DNA斷裂和細(xì)胞凋亡，其中caspases-3還可激活p38MAPK信號通路，導(dǎo)致腦細(xì)胞凋亡，最終引起患者認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙。這可能是糖尿病早期神經(jīng)元損傷最直接的影響機(jī)制。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 糖尿病導(dǎo)致的長期高血糖狀態(tài)可以引起慢性進(jìn)行性的糖尿病腦病。大多數(shù)研究都傾向于糖尿病腦病的主要誘因是腦部血管病變。但是動物模型顯示：糖尿病大鼠在建模5個月后才會出現(xiàn)腦病微血管病變。那么在建模成功至5個月之間，是否已經(jīng)通過某些機(jī)制發(fā)生了與腦部微血管病變無關(guān)的神經(jīng)組織損傷，目前報道較少。我們認(rèn)為糖代謝紊亂邊緣系統(tǒng)的損傷應(yīng)該是糖尿病腦病的重要發(fā)病因素之一，并且損傷發(fā)生于微血管病變之前的糖尿病早期。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨特之處
- 實驗觀察到：I 型糖尿病SD大鼠于建模4周后，即糖尿病發(fā)病早期，大鼠邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側(cè)丘腦、下丘腦、杏仁體中的神經(jīng)元已經(jīng)出現(xiàn)了形態(tài)學(xué)改變,且GAP-43染色陽性反應(yīng)明顯增強(qiáng)（P＜0.05），表達(dá)的陽性顆粒面積也顯著增加（P＜0.05）。提示糖尿病早期已經(jīng)出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)的損傷。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 糖尿病已成為危害人類健康的一種重要的慢性進(jìn)行性疾病.在早期糖尿病的研究與治療中，在發(fā)生腦部微血管病變前，我們就應(yīng)該密切關(guān)注糖代謝紊亂狀態(tài)下腦部神經(jīng)組織的各種早期改變，提前重視它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的損害，防止進(jìn)一步遷延惡化為糖尿病腦病，積極做到早預(yù)防、早治療。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 摘 要 目的：觀察鏈脲佐菌素(Streptozotocin, STZ) 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠早期邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側(cè)丘腦、下丘腦和杏仁體中生長相關(guān)蛋白（growth-associated protein, GAP-43）的變化，探討GAP-43在糖尿病腦病發(fā)病中的重要作用。方法：SD雄性大鼠 20只隨機(jī)分為正常組及糖尿病組，用 STZ復(fù)制糖尿病動物模型，飼養(yǎng) 5 d后測血糖，4 w后進(jìn)行灌注固定，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法觀察糖尿病組和正常組大鼠的扣帶回、背側(cè)丘腦、下丘腦和杏仁體GAP-43的表達(dá)情況。結(jié)果：糖尿病組大鼠邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側(cè)丘腦、下丘腦和杏仁體的GAP-43表達(dá)增高。結(jié)論：糖尿病大鼠早期邊緣系統(tǒng)GAP-43表達(dá)增加，反映了神經(jīng)組織對機(jī)體糖代謝紊亂的適應(yīng)性改變過程，提示在糖尿病的早期已經(jīng)發(fā)生了神經(jīng)組織的改變。
獲獎情況
- 已投稿至《神經(jīng)解剖學(xué)雜志》
鑒定結(jié)果
- 結(jié)果符合預(yù)期假設(shè)，結(jié)果真實有效
參考文獻(xiàn)
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同類課題研究水平概述
- 糖尿病及其并發(fā)癥在許多國家已成為致死、致殘的主要原因之一，隨著全世界糖尿病患病率的迅速上升，并有擴(kuò)大化和年輕化的趨勢，糖尿病已成為一個日益嚴(yán)重的問題。糖尿病除了會引起心、腎、眼等器官的損害外，還會引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)一系列結(jié)構(gòu)改變和功能損害的并發(fā)癥，臨床上以認(rèn)知功能障礙為特點，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力減退、空間時間定向困難，重者可發(fā)展為癡呆。 I型糖尿病患者的認(rèn)知功能中受損最嚴(yán)重的是概念性推理能力、信息處理速度和獲取新知識的能力，在需要視覺和運(yùn)動效率及軀體感覺分辨力參與的測試中此類患者表現(xiàn)不佳。研究發(fā)現(xiàn)人出生后1周GAP-43表達(dá)達(dá)到最高峰，之后隨著年齡的增加逐步下降，成年時大部分腦區(qū)的表達(dá)水平很低，但在邊緣系統(tǒng)和聯(lián)絡(luò)區(qū)卻仍然有豐富表達(dá)，損傷時損傷部周圍的神經(jīng)元可以通過側(cè)枝發(fā)芽和反應(yīng)性軸突再生進(jìn)行功能代償，這些區(qū)域GAP-43水平再次升高，且隨著損傷修復(fù)時間的增加逐步回落。GAP-43的磷酸化程度與長時程增強(qiáng)的表達(dá)成正相關(guān)，它的過表達(dá)將明顯增強(qiáng)轉(zhuǎn)基因鼠的長時程電位和學(xué)習(xí)能力，因LTP與記憶及突觸可塑性有關(guān)，故表明GAP-43與學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知的調(diào)節(jié)有關(guān)。同時從人類行為神經(jīng)病學(xué)研究得知:在聯(lián)絡(luò)水平較高的區(qū)域GAP-43也高水平表達(dá)。 GAP-43是一種分子量為 43kDa的膜相關(guān)蛋白，主要分布于軸突生長錐以及突觸前膜。它是一種軸突出芽和突觸再生的標(biāo)志性蛋白，又是一種能與鈣調(diào)蛋白（CaM）結(jié)合的磷酸化蛋白，具有調(diào)節(jié)鈣緩沖和鈣調(diào)蛋白效力的功能。一般在神經(jīng)元內(nèi) Ca2+ 濃度較低，GAP-43與CaM緊密結(jié)合,并將CaM隔離于膜區(qū)域，當(dāng)神經(jīng)元受到外界刺激時引起Ca2+ 內(nèi)流。雖然Ca2+內(nèi)流可以促進(jìn)神經(jīng)元的興奮和遞質(zhì)的釋放，但是在機(jī)體高血糖的持續(xù)作用下，鈣通道興奮性和 Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性異常，導(dǎo)致 Ca2+ 過度內(nèi)流[，細(xì)胞中過量的 Ca2+ 誘導(dǎo)GAP-43 與 CaM 解離，隨即GAP-43磷酸化?；罨腉AP-43 與細(xì)胞骨架成分相互作用，為神經(jīng)元軸突的修復(fù)和再生提供了營養(yǎng)支持，軸突內(nèi)的GAP-43含量可增加20～100倍,待建立起完整的突觸聯(lián)系后，GAP-43去磷酸化并與CaM重新結(jié)合，GAP-43水平才急劇下降，從而形成一個反饋環(huán)，所以在發(fā)育成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GAP-43的表達(dá)可作為評估軸突損傷和再生反應(yīng)的一個可靠指標(biāo)。
