基本信息
- 項目名稱：
- 簡單研磨法制備藥物共晶
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 藥物共晶是改善藥物活性成分的物理化學(xué)特性的新技術(shù)和新思維。雙苯氟嗪鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)中帶一個分子結(jié)晶水，且為粉末非晶態(tài)，酸性較強，使得它在藥物成型、存儲和體內(nèi)藥代過程中的穩(wěn)定性降低，無法保證給藥的等效性和藥效。所以，尋找合適的、能與之形成共晶分子的載體是解決雙苯氟嗪進一步開發(fā)過程中上述制約因素的創(chuàng)新途徑。本作品制備了苯甲酸與雙苯氟嗪鹽酸鹽的共晶，并對其進行表征。這也可為其他藥物共晶研究提供借鑒。
- 詳細介紹：
- 本實驗采用簡單的研磨法，以苯甲酸為載體，以雙苯氟嗪鹽酸鹽為模型藥物，制備雙苯氟嗪鹽酸鹽和苯甲酸的共晶，并以乙醇為溶劑進行培養(yǎng)。晶體培養(yǎng)結(jié)果表明生成的產(chǎn)物與原料相比晶型改變; 拉曼光譜、差熱分析、X-衍射表明生成的產(chǎn)物是新的物相;太赫茲譜的研究進一步表明兩種原料分子之間有氫鍵形成，從而最終驗證了共晶分子的形成。通過對產(chǎn)物的表征可知，研磨后培養(yǎng)出的晶體確實為雙苯氟嗪鹽酸鹽和苯甲酸的共晶。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 目的：制備雙苯氟嗪鹽酸鹽和苯甲酸的共晶，并對其進行表征。 思路：采用簡單的研磨法制備雙苯氟嗪鹽酸鹽和苯甲酸的共晶，并以乙醇為溶劑進行培養(yǎng)，用體視顯微鏡對培養(yǎng)出的晶體進行觀察，并用紅外光譜、拉曼光譜、差熱分析、X-射線衍射和太赫茲光譜對共晶進行表征。
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 藥物共晶是改善藥物活性成分的物理化學(xué)特性的新技術(shù)和新思維，本作品采用簡單的研磨法制備共晶，其表征手段操作簡單并具有很強的理論性。雙苯氟嗪鹽酸鹽共晶的制備對研究與改善其物理化學(xué)性質(zhì)有重要意義，且本研究中的制備和表征方法也為其他藥物共晶研究提供借鑒。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 共晶能使特定藥物分子的活性組分的晶體形式數(shù)量大大增加。其次，共晶能改善和提高藥物活性成分的溶解度、生物利用度和穩(wěn)定性等物理和化學(xué)特性而無需破壞化學(xué)鍵。雙苯氟嗪鹽酸鹽目前已進入臨床階段，但是由于其粉末存在形式具有很強的吸濕性，這對其貯存和臨床用藥的劑量控制是極為不利的，所以對其共晶的研究具有重要的意義。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 藥物共晶是改善藥物活性成分（ API）的物理化學(xué)特性的新技術(shù)和新思維，是除藥物分子的同質(zhì)異晶、成鹽、水合化物、計量比的溶劑化物（偽同質(zhì)異晶）研究之外，具有很大潛力的研究方向。本實驗采用簡單的研磨法制備了雙苯氟嗪鹽酸鹽和苯甲酸的共晶，并以乙醇為溶劑進行培養(yǎng)，用體視顯微鏡對培養(yǎng)出的晶體進行觀察，并采用紅外光譜、拉曼光譜、差示掃描量熱法（DSC）、X-射線衍射和太赫茲光譜對共晶進行了表征。實驗結(jié)果表明：與兩種原料相比，生成的產(chǎn)物是新的物相，太赫茲譜的研究進一步表明兩種原料分子之間有氫鍵形成，進一步驗證了共晶分子的形成。
獲獎情況
- 無
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻
- 1 高緣, 祖卉, 張建軍, 藥物共晶研究進展，化 學(xué)進展,2010,22（5）:829-836 2 馮志強，鄧偉，郭宗儒，藥物研究與開發(fā)中的高通量結(jié)晶技術(shù)，藥學(xué)學(xué)報，2005, 40 (6) : 481 - 485 3 馬坤，藥物共晶的篩選技術(shù)及熱力學(xué)研究進展，藥學(xué)進展，2010,34（12）:529-534 4 Basavoju, S.; Bostrom, D.; Velaga, S. P. Pharm. Res. 2008, 25, 530–541. 5 Oswald, I. D. H.; Allan, D. R.; McGregor, P. A.; et al. Acta Crystallogr., Sect. B 2002, B58, 1057–1066. 6 Trask, A. V.; Motherwell, W. D. S.; Jones, W. Cryst. Growth Des.2005, 5, 1013–1021. 7 Childs, S. L.; Chyall, L. J.; Dunlap, J. T.;et al. Am. Chem. Soc.2004, 126, 13335–13342. 8 Variankaval, N.; Wenslow, R.; Murry, J.; et al. Crystal Growth Des. 2006,6, 690–700. 9 Remenar JF, Morissette SL, PetersonML, et al. J Am Chem Soc, 2003, 215(28) : 8456 - 8457. 10 聞聰，金方，藥物共晶在藥學(xué)中的應(yīng)用，中國新藥雜志 2007，16（15）：1167-1171
同類課題研究水平概述
- Mitscherlich早在1822年就認識到了多晶型現(xiàn)象，藥劑學(xué)上所說的共晶，指的是活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結(jié)合而成的晶體。由于藥物共晶是由不同的分子堆積而構(gòu)成的晶體復(fù)合物，因此也屬于多晶型的一種。 當(dāng)藥物活性成分出現(xiàn)在藥物共晶中的時候，從共價鍵形成的角度來講，藥物活性成分本身并未產(chǎn)生變化，因此還可以保持原有的藥效，而共晶藥物的溶解度、生物利用度、穩(wěn)定性等方面卻會有極大的改善，尤其對于一些口服藥物制劑的發(fā)展有非常積極的作用，這已經(jīng)得到諸多研究成果的驗證。例如1:1的消炎痛（茚甲辛）/糖精共晶的相對濕度實驗表明，一直到相對濕度升高到95％，共晶體系的吸水量小于0.05％，而且沒有發(fā)生固相轉(zhuǎn)化，共晶體系在相對濕度的實驗中表現(xiàn)出特殊的穩(wěn)定性。此外，API共晶的熱穩(wěn)定性和溶液穩(wěn)定性的評價在藥物的開發(fā)中也是非常重要的。但目前此方面的研究和支持數(shù)據(jù)較少。研究API共晶的主要目的就是增加難溶PAI的溶解度和溶出速率。對于一個難溶化合物，尤其是分子結(jié)構(gòu)中沒有可離子化的基團的化合物，利用形成共晶的方法來提高其溶解度是值得探索的途徑，溶解度的增加直接導(dǎo)致體外溶出速率的加快，鹽酸氟西烴和琥珀酸（丁二酸）的共晶的水中的溶出速率實驗結(jié)果表明：共晶的溶出速率太快以至于不能準確的測定確切的數(shù)值，但從一些數(shù)據(jù)點可得知，共晶的溶出速率是鹽酸鹽溶出速率的3倍之多。生物利用度實驗也表明共晶在提高生物利用度方面的優(yōu)勢。伊曲康唑是一個水不溶的抗菌藥,為了達到其口服生物利用度在市場上以無定形形式( Sporanox膠囊)銷售。并且為了使這個弱堿達到最大口服吸收,需要酸性飲料和藥物膠囊共服。利用一個酸加成鹽似乎是改進吸收性的一個合理的策略,但其結(jié)晶鹽已被專利保護。Remenar 等依據(jù)藥物分子結(jié)構(gòu),考慮結(jié)構(gòu)補償,選擇匹配的氫鍵的給予體,利用大量藥學(xué)上可接受的酸,通過HT結(jié)晶篩選,獲得了一系列藥學(xué)上可接受的由兩分子的伊曲康唑與一分子1, 4-二羧酸構(gòu)成的共晶。其中蘋果酸共晶的溶解性與無定形商業(yè)產(chǎn)品Sporanox膠囊相當(dāng)。 因此藥物共晶作為一種新型的藥物固體形態(tài)，有著比傳統(tǒng)藥物劑型更多的優(yōu)勢，已經(jīng)贏得了越來越多科研工作者的廣泛關(guān)注，其發(fā)展雖然剛剛起步，但潛力巨大。
