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基本信息
- 項目名稱：
- 新型抗抑郁藥去甲文拉法辛合成工藝研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 隨著人們生活節(jié)奏的加快，社會競爭加劇，人類壓力越來越大，抑郁癥也成為現(xiàn)代社會的一種普遍疾病。開發(fā)新的抗抑郁藥成為人類的一大迫切需求。 美國惠氏公司2007年已將去甲文拉法辛制成制劑向FDA申請上市。而在國內(nèi)，目前未有其合成工藝方面的報道。因此，尋找操作簡便易行、成本低廉的新工藝對此類藥物的研發(fā)非常重要，并且此藥物的專利保護期即將過期，在我國有望開發(fā)為國家3類新藥。
- 詳細介紹：
- 隨著人們生活節(jié)奏的加快，社會競爭加劇，人類壓力越來越大，抑郁癥也成為現(xiàn)代社會的一種普遍疾病。抑郁癥已成為威脅人類健康的一大殺手。其表現(xiàn)為情緒低落并常伴有強烈的自殺傾向，將給人類生活帶來很大損害。因此，開發(fā)新的抗抑郁藥成為人類的一大迫切需求。 在抑郁癥的治療方面，化學(xué)合成藥以其獨特的療效和較小的毒副作用成為醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的焦點。去甲文拉法辛作為新型抗抑郁藥物文拉法辛的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，作用與文拉法辛類似，但副作用更低，療效更加確切。在國內(nèi)，文拉法辛作為抗抑郁癥一線用藥，自1994年開始使用至今已有近二十年，但文拉法辛在用藥初始階段經(jīng)常發(fā)生不良反應(yīng)，如胃腸道不適、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、視覺異常、打哈欠、和性功能異常等，而且我國對抗抑郁藥的研究相對落后，使用藥物也較為單一，亟需療效確切、副作用較小的抗抑郁藥物作為補充。 目前國外已有報道的去甲文拉法辛合成工藝，其反應(yīng)條件苛刻，且成本較高，易對環(huán)境造成污染。而本項目研究在參考已有專利的基礎(chǔ)上，設(shè)計了一條新的合成路線，以國內(nèi)廉價易得的對羥基苯乙酸為起始原料，生產(chǎn)成本低；使用二甲胺鹽酸鹽成功代替易燃易爆的二甲胺氣體，使生產(chǎn)操作更為安全、簡便；以硼烷四氫呋喃溶液代替了四氫鋰鋁，反應(yīng)溫和，簡化了生產(chǎn)操作，并且避免了參考專利中諸多苛刻的反應(yīng)條件，使工業(yè)化生產(chǎn)易于實現(xiàn)，對于新型抗抑郁藥去甲文拉法辛的開發(fā)具有重要意義。到目前為止，我們充分利用周末和寒暑假時間，歷時一年，終于完成了去甲文拉法辛的合成工藝研究。 美國惠氏公司2007年已將去甲文拉法辛制成制劑向FDA申請上市。而在國內(nèi)，目前未有其合成工藝方面的報道。因此，尋找操作簡便易行、成本低廉的新工藝對此類藥物的研發(fā)非常重要，并且此藥物的專利保護期即將過期，在我國有望開發(fā)為國家3類新藥。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 隨著現(xiàn)代社會競爭加劇，人們壓力越來越大，抑郁癥也成為現(xiàn)代社會的一種普遍疾病。病癥表現(xiàn)為情緒低落并常伴有強烈的自殺傾向，給人們正常生活帶來很大損害。目前市場上的抗抑郁藥品種單一，且副作用較大，迫切需要療效確切，副作用低的新型抗抑郁藥填補市場空白。去甲基文拉法辛抗抑郁療效好，副作用低，研究去甲文拉法辛的合成工藝，探索具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新工藝成為人們的一大迫切需求
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 國外已有去甲文拉法辛合成工藝的報道，但其反應(yīng)條件苛刻，且成本較高，易對環(huán)境造成污染。而本項目研究在已有文獻的基礎(chǔ)上設(shè)計了一條新的合成路線，以價廉易得的對羥基苯乙酸為原料，避免了參考文獻中諸多苛刻的反應(yīng)條件，使工業(yè)化生產(chǎn)易于實現(xiàn)。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 我國對抗抑郁藥的研究相對落后，臨床上缺乏對抑郁癥有效治療手段，使用藥物也較為單一，亟需療效確切，副作用較小的抗抑郁藥物的補充。去甲基文拉法辛療效好，副作用小，其制劑是由美國惠氏公司向FDA申請上市，在我國有望開發(fā)為國家3類新藥。目前，國內(nèi)未有其合成工藝方面的報道，因此，研究操作簡便易行、成本低廉的新工藝對此類藥物的研發(fā)非常重要。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 去甲基文拉法辛在臨床上用于治療或預(yù)防抑郁、焦慮、驚慌、一般的焦慮疾病、創(chuàng)傷應(yīng)激障礙、經(jīng)前消化不良、纖維肌痛、恐曠癥 、注意力不集中、社會焦慮、孤獨癥、精神分裂、肥胖、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性暴食癥、可卡因或乙醇依賴、性功能障礙、邊緣性人格障礙、慢性疲勞綜合癥、尿失禁、帕金森疾病的作用，且惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、血管迷走神經(jīng)引起的身體不適等不良癥狀的發(fā)生率低。本工藝是以對羥基苯乙酸為原料，經(jīng)酚羥基保護、水解得對芐氧基苯乙酸(3)，與二氯亞砜氯代成酰氯后胺解制得N, N-二甲基-4-芐氧基苯乙酰胺(5)，5在正丁基鋰催化下與環(huán)己酮反應(yīng)得N,N-二甲基-2-（1-羥基環(huán)己基）-4-芐氧基苯乙酰胺(6)，再經(jīng)BH3/THF還原、Pd/C催化氫解后制得抗抑郁藥去甲文拉法辛(1)，總收率約28.8%。本工藝的優(yōu)點如下：1.以價廉易得的化工產(chǎn)品對羥基苯乙酸為起始原料原料。2.以二甲胺鹽酸鹽代替易燃易爆的二甲胺氣體，操作安全并減少環(huán)境污染。3.以BH3/THF代替昂貴的LiAlH4，避免了生產(chǎn)中不易達到的嚴(yán)格無水操作，降低了成本。
獲獎情況
- 已投稿《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，并且已收稿。
鑒定結(jié)果
- 暫無
參考文獻
- [1]Perry R and Cassagnol M. Desvenlafaxine: A new serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of adults with major depressive disorder [J]. Clinical Therapeutics, 2009, 31(1): 1374-1404. [2]Shepard RG. Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates: US, 5043466 [P]. 1991-08-27. [3]Morris GE, Yardley JP, Mills G, et al. 2-phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl) ethylamine derivatives: US, 4535186 [P]. 1985-08-13. [4]Yardley JP, Morris GE, Stack G, et al. 2-phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl)ethylamine derivatives: synthesis and antidepressant activity [J]. J Med Chem, 1990, 33(10): 2899-2905. [5]Jerussi TP and Senanayake CH. Derivatives of (-)-venlafaxine and methods of preparing and using the same: US, 6342533 [P]. 2002-01-29. [6]Vaghani DD and Merchant JR. Reactions of nitriles. Part I. Condensation of methyleneaminoacetonitrile with aldehydes [J]. J Chem Soc, 1961, 1066-1068.
同類課題研究水平概述
- 去甲文拉法辛（Desmethylvenlafaxine, 1），化學(xué)名為1-[ 2-N, N-二甲胺基-1-（4-羥基苯基）乙基] 環(huán)己醇，是美國惠氏公司開發(fā)的新型苯乙胺類抗抑郁藥，已于2008年2月29日通過FDA批準(zhǔn)在美國上市。作為經(jīng)典抗抑郁藥物文拉法辛的活性代謝產(chǎn)物，其藥理活性與文拉法辛類似，但副作用更小，療效更加確切。1在人體內(nèi)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的重攝取，使其在突觸間隙有足夠的濃度，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)其神經(jīng)遞質(zhì)活性，從而改善情緒，發(fā)揮抗抑郁作用。 抑郁癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，其發(fā)病可能與腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺濃度有關(guān)。隨著現(xiàn)代社會競爭加劇，人類壓力越來越大，抑郁癥也成為現(xiàn)代社會的一大普遍疾病。其表現(xiàn)為情緒低落并常伴有強烈的自殺傾向，將給人類生活帶來很大損害。因此，開發(fā)新的抗抑郁藥成為人類的一大迫切需求。 去甲文拉法辛作為新型抗抑郁藥物文拉法辛的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物。作用與文拉法辛類似，但副作用更低，療效更加確切。其在人體內(nèi)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的重攝取，使它們在突觸間隙有足夠的濃度，從而改善情緒，發(fā)揮抗抑郁作用，在國外已有大量有關(guān)其藥理作用、臨床應(yīng)用的報道。 在國內(nèi)，文拉法辛已作為抗抑郁藥為一線藥物使用多年，療效良好。但由于我國對抗抑郁藥的研究相對落后，臨床上缺乏對抑郁癥有效治療手段，使用藥物也較為單一，亟需療效確切，副作用較小的抗抑郁藥物的補充。美國惠氏公司已將去甲文拉法辛制成制劑向FDA申請上市，而此藥物的專利保護期即將過期，在我國有望開發(fā)為國家3類新藥。目前，國內(nèi)未有其合成工藝方面的報道。因此，操作簡便易行、成本低廉的新工藝對此類藥物的研發(fā)非常重要。
