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基本信息

項目名稱:
白芷總香豆素對川芎嗪在大鼠體內的藥動學影響
小類:
生命科學
簡介:
本研究主要內容包括以下兩個方面: 1. 采用回流提取的方法提取白芷總香豆素,以歐前胡素為指控指標,香豆素含量52.04﹪; 2.建立川芎嗪和白芷總香豆素同時大鼠灌胃給藥后川芎嗪體內測定HPLC法,獲得川芎嗪及與白芷總香豆素配伍后的藥代動力學參數(shù),說明兩藥配伍的合理性,其配伍機理可能與肝藥酶有關。
詳細介紹:
為了探討川芎和白芷藥效作用物質與肝藥酶的關系,本實驗擬用回流提取法從白芷中提取白芷總香豆素,選用Wistar大鼠研究川芎嗪及與白芷總香豆素配伍使用后藥代動力學規(guī)律,與前期歐前胡素對P450酶抑制試驗結果相比較,從藥代動力學角度出發(fā),探討兩藥配伍機理,為臨床用藥提供科學依據(jù),為中藥配伍研究提供新的思路和方法。 1. 本實驗以75%乙醇為溶劑,采用回流提取法提取白芷總香豆素,該法較滲漉法等其他提取方法具有耗時短、溶劑消耗少、提取效率高等特點。白芷提取液經(jīng)旋轉蒸發(fā)濃縮后所得浸膏采用D-101型大孔樹脂分離純化,在蒸發(fā)濃縮過程中得到黑色沉淀物,干燥后經(jīng)檢測其TCD含量為52.04%,符合中藥藥用部位的含量要求。 2.以川芎中的主要有效成分川芎嗪和白芷中的主要有效成分白芷總香豆素配伍,對大鼠進行灌胃試驗,建立血漿蛋白沉淀法處理血樣的方法,以及建立給藥白芷總香豆素后定量檢測川芎嗪的HPLC-UV法,獲得相關藥代動力學參數(shù),與前期體外酶試驗結果相比較,分析對比體內外的實驗結果,說明兩藥配伍的合理性,探討兩藥的配伍機理,并為指導臨床合理用藥提供藥動學實驗依據(jù)。

作品專業(yè)信息

撰寫目的和基本思路

本課題探討川芎和白芷藥效作用的物質基礎,并從藥物對肝藥酶的影響闡述川芎嗪(TMP)和白芷總香豆素(TCD)相互作用的關系。實驗用回流提取法從白芷中提取得到白芷總香豆素,以wistar大鼠為動物模型,研究TMP和TCD配伍使用后,與單體TMP藥時曲線相比其藥動學參數(shù)(T1/2、Tmax、Cmax、AUC0?∞等)的變化。

科學性、先進性及獨特之處

本研究考察了TCD對TMP在大鼠體內的藥動學行為影響,首次對兩藥的藥效物質基礎進行了配伍研究。根據(jù)臨床用藥量設計實驗給藥劑量,考察肝藥酶CYP3A4對兩藥主要有效成分相互作用的影響,并對其作用機理進行探討,為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

應用價值和現(xiàn)實意義

指導臨床合理用藥,為臨床配伍用藥提供科學依據(jù),為中藥配伍研究提供新的思路和方法。

學術論文摘要

摘要 目的: 建立合用白芷總香豆素(TCD)后川芎嗪(TMP)在大鼠血漿中的含量檢測方法;并研究配伍TCD后對TMP在大鼠體內藥代動力學的影響。方法: 大鼠灌胃TCD提取物30min后,再灌胃TMP,取血并制備血漿,血漿樣品經(jīng)甲醇:乙腈(1:3,V/V)沉淀蛋白。用HPLC-UV法測定大鼠血漿中TMP濃度。色譜柱為:ODS-2 HypersilC18(250mm×4.6mm,5μm),流動相為水相-乙腈-甲醇(69:10:21,V/V/V),流速為1.0 ml/min;波長:290nm。結果: 大鼠血漿中TMP血藥濃度在0.24~30μg/ml(R2=0.9999)內線性關系良好,最低檢測濃度0.24μg/ml,在低、中、高3個質量濃度的提取回收率分別為64.40%、68.14%、66.75%,RSD<10%;配伍TCD后,TMP的T1/2 、 Tmax 、 Cmax 等藥代動力學參數(shù)有顯著差異。結論: 本方法具有簡便、靈敏、專屬性強等特點,可應用于定量測定合用TCD后TMP在大鼠血漿中的含量及其藥動學研究;TCD與TMP配伍后, 顯著延長TMP在大鼠體內的滯留時間,提高其生物利用度。

獲獎情況

1. 研究論文《合用白芷總香豆素提取物后川芎嗪大鼠血漿測定方法的建立》已投稿于中國醫(yī)藥核心期刊《藥物評價研究》雜志。 2. 研究論文《In Vitro and In Vivo Studies for Potential Metabolic Drug-Drug Interactions among Isoimperatorin/Imperatorin and Tetramethylpyrazine》已投稿于《Pharmaceutical Research》(SCI收錄,影響因子3.2)

鑒定結果

參考文獻

TMP是川芎的主要活性成分,臨床上治療頭痛時川芎常配伍白芷使用,TMP在大鼠體內的藥動學過程符合二房室模型,并呈現(xiàn)吸收快、代謝快等特點。但目前關于TMP的藥動學報道多為其單體研究,且有關配伍后TMP藥代動力學的研究報道甚少[1-2],我們建立了配伍TCD給藥后TMP在大鼠體內血藥濃度的檢測方法,并從肝藥酶對藥物代謝影響的角度,結合藥代動力學參數(shù)對兩藥配伍的機理進行探討,首次從藥動學角度闡述兩藥配伍的合理性。 參考文獻: [1] 魏鳳環(huán),任沁沁. 川芎嗪藥動學研究近況[J].中藥材,2008,31.(5):793-796. 檢索目錄:R285.5 [2] 陳海南,李沙,王興立,等. 大鼠靜脈注射川芎嗪體內藥動學研究[J].中草藥,2010,33(10):1599-1602. 檢索目錄:R285.5

同類課題研究水平概述

1 研究背景 配伍用藥是中藥臨床應用的主要形式。眾多的中藥復方雖然臨床療效確切,但長期以來臨床應用主要根據(jù)中醫(yī)理論和經(jīng)驗用藥,對其作用機制的內涵、物質基礎、尤其是藥代動力學研究比較薄弱,因此中藥復方要得到國際醫(yī)藥學術界的理解和認同還有一定距離,這也影響了中藥走向世界[1]。實際上,中藥復方的核心就是藥物之間的配伍,要闡明復方的作用機制,必先探究其配伍規(guī)律。白芷、川芎相配伍治頭痛,歷史久遠。含川芎、白芷藥對的治頭痛的名方如川芎茶調散、芎芷石膏湯、芎芷細辛湯、神術湯等。 根據(jù)以往文獻報道[2-4],川芎中主要活性成分TMP為肝藥酶CYP3A4的代謝底物,因而在肝臟中容易被肝藥酶代謝而失去活性。前期實驗基礎表明白芷中的香豆素類成分具有抑制CYP3A4酶活性的作用,因此我們推斷當白芷與川芎配伍時,白芷香豆素類成分可能因抑制肝藥酶活性使TMP的代謝消除減慢,從而延長TMP在體內發(fā)揮作用的時間。本研究擬從藥代動力學的角度出發(fā),研究TCD與川芎中主要活性成分TMP在大鼠體內的藥動學情況,獲得兩藥配伍在大鼠體內的藥動學參數(shù),結合體外酶試驗的結果,深入探討其配伍機理,從藥酶代謝的角度為臨床用藥提供理論依據(jù)。 2 國內外研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢 TMP是川芎中的主要活性生物堿,具有擴張血管等藥理作用,臨床上被廣泛用于缺血性腦血管病的治療并取得較好療效。據(jù)文獻報道[5],CYP3A4是介導 TMP生物轉化的 CYP450亞酶,TMP與 CYP3A4酶抑制或誘導藥合用可能存在藥物間的相互作用。 白芷中主要含有香豆素類成分,其中包括簡單香豆素及其苷。藥理實驗證明白芷香豆素具有平喘、降壓等藥理作用[6]。其中香豆素成分中以歐前胡素和異歐前胡素含量最高,國內外有多篇文獻對其藥動學行為進行報道,在動物體內符合二房室模型,具有分布快消除快的特點。 前期高通量篩選酶抑制劑實驗的結果表明,白芷香豆素成分對CYP3A4酶具有較強的抑制作用。本實驗擬通過大鼠體內藥代動力學試驗,研究TMP和TCD配伍使用后,與單體TMP藥時曲線相比,其藥動學參數(shù)的變化。結合體外酶促動力學的研究結果,解析中藥成分間的藥動學相互作用規(guī)律及與藥效學之間的內在聯(lián)系等,為揭示傳統(tǒng)中藥配伍理論科學內涵和臨床合理配伍用藥提供直接依據(jù)。
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