題-1_100_100.jpg)
基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 吡啶與GCLE碘代物在不同溶劑中動(dòng)力學(xué)研究
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 以GCLE為原料的半合成頭孢菌素類抗生素的研究開(kāi)發(fā)已逐漸成為抗生素工業(yè)的熱點(diǎn)之一。從GCLE出發(fā)可制備多種頭孢菌素類抗生素，這些藥品大多已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。本論文研究了以GCLE為起始原料，探索了在不同溶劑體系中GCLE 3-位氯甲基親核取代反應(yīng)的特點(diǎn)和規(guī)律，對(duì)改進(jìn)現(xiàn)有半合成頭孢菌素類抗生素的生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量；并指導(dǎo)第四代產(chǎn)品的生產(chǎn)，促進(jìn)產(chǎn)品的更新?lián)Q代，具有一定的指導(dǎo)意義。
- 詳細(xì)介紹：
- 在半合成頭孢菌素類抗生素藥物中，頭孢他啶的合成方法具有明顯的代表性。其3-位取代產(chǎn)物可由GCLE與吡啶的N原子發(fā)生親核取代反應(yīng)得到。文獻(xiàn)報(bào)道了以GCLE為起始原料，向3-位引入吡啶進(jìn)而合成頭孢他啶的合成方法，而關(guān)于3-氯甲基的親核取代反應(yīng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的研究報(bào)道尚不多見(jiàn)。 為了更好地確定半合成頭孢菌素類藥物的生產(chǎn)工藝條件，探索GCLE 3-位氯甲基親核取代反應(yīng)的特點(diǎn)和規(guī)律，制備第三及第四代頭孢菌素的重要中間體3-位取代產(chǎn)物，本論文研究了以GCLE為起始原料，探索了在不同溶劑體系中向3-位引入吡啶，制得頭孢他啶中間體的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，確定了反應(yīng)級(jí)數(shù)，求出了反應(yīng)活化能，研究了不同溶劑對(duì)各反應(yīng)的程度及收率影響，對(duì)改進(jìn)現(xiàn)有半合成頭孢菌素類抗生素的生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量；并指導(dǎo)第四代產(chǎn)品的生產(chǎn)，促進(jìn)產(chǎn)品的更新?lián)Q代，具有一定的指導(dǎo)意義。
作品專業(yè)信息
撰寫(xiě)目的和基本思路
- 目的：對(duì)改進(jìn)現(xiàn)有半合成頭孢菌素類抗生素的生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量；并指導(dǎo)第四代產(chǎn)品的生產(chǎn)，促進(jìn)產(chǎn)品的更新?lián)Q代。 基本思路：以GCLE為起始原料，探索了在不同溶劑體系中向3-位引入吡啶，制得頭孢他啶中間體的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，確定了反應(yīng)級(jí)數(shù)，求出了反應(yīng)活化能，研究了不同溶劑對(duì)各反應(yīng)的程度及收率影響，
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 該研究課題的創(chuàng)新點(diǎn)在于：用GCLE代替7-ACA，通過(guò)3-氯甲基的親核取代反應(yīng)，引入所需的基團(tuán)，提高現(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)品的更新?lián)Q代。 技術(shù)關(guān)鍵在于：GCLE的3-位親核取代反應(yīng)；反應(yīng)條件、溶劑對(duì)反應(yīng)程度的影響及產(chǎn)物的分離條件優(yōu)化。 獨(dú)特之處在于：以GCLE為原料的半合成頭孢菌素類抗生素是當(dāng)前抗生素工業(yè)的熱點(diǎn)，而關(guān)于3-氯甲基的親核取代反應(yīng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的研究報(bào)道尚不多見(jiàn)。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 通過(guò)對(duì)吡啶的氮原子與GCLE的3-位氯甲基的親核取代反應(yīng)研究，探索其反應(yīng)的規(guī)律及特點(diǎn)，改進(jìn)現(xiàn)有半合成頭孢菌素抗生素的生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品的質(zhì)量；并指導(dǎo)第四代產(chǎn)品的生產(chǎn)，促進(jìn)產(chǎn)品的更新?lián)Q代。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯(簡(jiǎn)稱GCLE)是生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素藥物的重要中間體；其與 7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）相比，頭孢母核中 C-3位氯甲基基團(tuán)具有化學(xué)活潑性，可以制備多種頭孢菌素類藥物。GCLE經(jīng)碘活化后，與吡啶反應(yīng)制得7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯（化合物Ⅰ）的過(guò)程是制備頭孢他啶藥物的關(guān)鍵過(guò)程。在由GCLE出發(fā)制備3-位含有季氮離子的抗生素藥物中，頭孢他啶的合成方法具有代表性。文獻(xiàn)報(bào)道了化合物Ⅰ的合成方法，而關(guān)于3-氯甲基的親核取代反應(yīng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程及溶劑效應(yīng)的研究報(bào)道尚不多見(jiàn)。為了更好地確定半合成頭孢菌素類藥物的生產(chǎn)工藝條件，探索反應(yīng)特點(diǎn)和規(guī)律。通過(guò)研究從GCLE出發(fā)，經(jīng)碘化鈉活化得到的相應(yīng)碘代物，再與吡啶反應(yīng)制備頭孢他啶的中間體（化合物Ⅰ）的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，使用高效液相色譜儀監(jiān)測(cè)不同時(shí)間在二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯與DMF混合溶劑中化合物Ⅰ的濃度變化，最終確定了反應(yīng)級(jí)數(shù)，得出了反應(yīng)的活化能、指前因子等反應(yīng)參數(shù)，確定了在不同溶劑中親核取代反應(yīng)順序。
獲獎(jiǎng)情況
- 前期研究成果《7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基頭孢-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯合成及反應(yīng)動(dòng)力學(xué)》2009.4發(fā)表于《中國(guó)抗生素雜志》
鑒定結(jié)果
- 無(wú)
參考文獻(xiàn)
- [1] 陳福群. 頭孢菌素類藥品的進(jìn)展. 中國(guó)藥業(yè), 1999,8(8): 61 [2] J. CARAU, W. WILSON, M. WOOD. Four-generation Cephalosporins A Review of Invitro Activity, Phamacokinetics, Pharma-codynamics and Clinical Utility. Clin Microbio Infect, 1997, 3(5): 87 [3] 連小春,青霉素G合成頭孢菌素中間體的研究. 中文學(xué)位論文庫(kù), Y369702 [4] H. A. ALBRECHT, B GEORGE, J.G. CHRISTENSON,et al.Daul-action Cephalosporins Incorporating a 3’-tertiary-amine-linked Quinolone.J Med Chem.1994,(27): 400 [5] K. KOHJIK, K. TAKESHI, T. AYAKO. Cephalosporins Compounds. US 6468995.2002-10-22 [6] 劉姝晶, 陳耀祖. 頭孢菌素C3-位功能化及合成中間體的研究進(jìn)展. 國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè).1999:20(6) :241
同類課題研究水平概述
- 頭孢菌素類抗生素是臨床上用于治療細(xì)菌感染所引起疾病的常用藥物，目前已發(fā)展到第四代。制備頭孢菌素所使用的母核主要有三種：7-ACA、7-ADCA、GCLE?，F(xiàn)有的頭孢類藥物大都由這三種母核為原料合成。綜合比較上述三種母核，以7-ACA為中間體修飾C-3位及C-7位側(cè)鏈進(jìn)行各種頭孢菌素的合成,因其C-3位的活性較低,限制了以其為中間體的頭孢菌素的生產(chǎn)。而GCLE的C-3位氯甲基基團(tuán)（C3-CH2Cl) 具有化學(xué)活潑性, Cl原子更易被眾多的親核體所取代,活化了許多C-3位的取代反應(yīng),方便地制取各種類型的新型半合成頭孢菌素。例如頭孢唑啉、頭孢孟多、頭孢他定、頭孢替尼等。用GCLE來(lái)生產(chǎn)的上述品種具有收率高，工藝簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，如生產(chǎn)頭孢唑啉(先鋒V號(hào))質(zhì)量收率明顯提高，達(dá)51. 66% 。目前臨床上使用的有效頭孢類抗生素(除頭孢噻吩、頭孢匹啉、頭孢氨噻肟)，以及我國(guó)首創(chuàng)使用的頭孢硫脒外，它們的C-3位是原7-ACA母核的C-3位醋酸酯)，均是以GCLE為母核，C-3位被各種基團(tuán)取代的產(chǎn)物。所以與7-ACA和7-ADCA相比，GCLE不僅實(shí)現(xiàn)了C-3位的功能改造，而且是以廉價(jià)的青霉素為原料，通過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化得到了抗菌譜更廣，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的頭孢菌素中間體。7位的酰基,3位的酯基經(jīng)過(guò)官能團(tuán)的修飾,還能形成許多更有實(shí)用價(jià)值的中間體，如GCLH、ACLH、ACLE等。 目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)對(duì)GCLE的市場(chǎng)需求為680噸/年。國(guó)內(nèi)只有幾家機(jī)構(gòu)如天津藥物研究院、天津信匯制藥有限公司、四川抗菌素工業(yè)研究所化學(xué)制藥事業(yè)部研發(fā)、生產(chǎn)GCLE產(chǎn)品，產(chǎn)品供不應(yīng)求。成為醫(yī)藥工業(yè)的投資重點(diǎn)和結(jié)構(gòu)調(diào)整的關(guān)鍵產(chǎn)品。 因此，以GCLE為原料的半合成頭孢菌素類抗生素是當(dāng)前抗生素工業(yè)的熱點(diǎn)，關(guān)于3-氯甲基的親核取代反應(yīng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的研究報(bào)道尚不多見(jiàn)。在半合成頭孢菌素類抗生素藥物中，頭孢他啶的合成方法具有明顯的代表性。其3-位取代產(chǎn)物可由GCLE與吡啶發(fā)生親核取代反應(yīng)得到。該過(guò)程為制備頭孢他啶的關(guān)鍵過(guò)程，本作品探索了該反應(yīng)的特點(diǎn)和規(guī)律，求出了反應(yīng)級(jí)數(shù)，確定了反應(yīng)活化能，對(duì)改進(jìn)現(xiàn)有半合成頭孢菌素類抗生素的生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量；并指導(dǎo)第四代產(chǎn)品的生產(chǎn)，促進(jìn)產(chǎn)品的更新?lián)Q代，具有一定的指導(dǎo)意義。
