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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 頭端延髓腹外側(cè)區(qū)γ-氨基丁酸機(jī)制參與莫索尼定的中樞降壓效應(yīng)
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 該課題運(yùn)用多種技術(shù)手段，較為全面深入地研究了中樞降壓藥物莫索尼定的降壓效應(yīng)與RVLM內(nèi)GABA能突觸前和突觸后機(jī)制的關(guān)系，系統(tǒng)地闡明了GABA能機(jī)制在中樞降壓藥物降壓效應(yīng)中的作用和意義。
- 詳細(xì)介紹：
- 高血壓是腦卒中、冠心病等多種心腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些異常改變在高血壓的形成和發(fā)展過程中有著不可忽視的作用。因此，研究正常或者高血壓狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制，對于高血壓的防治有著非常重要的意義。 位于腦干的RVLM直接控制外周交感神經(jīng)的活動(dòng)，是血壓中樞調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位，同時(shí)也是Moxonidine的中樞靶區(qū)域。Moxonidine是一種中樞抗高血壓藥，它通過選擇性地作用于1型咪唑啉受體（I1R），從而抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，降低血壓，但其激活1型咪唑啉受體后具體的下游機(jī)制尚不清楚。 莫索尼定作用于1型咪唑啉受體后可以抑制RVLM中的神經(jīng)元，那么它的這種抑制作用是直接的還是間接的？它作用于突出前還是突觸后？如果作用于突出前，那么它的抑制效應(yīng)與RVLM中GABA能突觸傳遞有什么樣的關(guān)系？ 在本課題中，我們著眼于莫索尼定激活1型咪唑啉受體與GABA能突觸傳遞的關(guān)系，通過一系列實(shí)驗(yàn)對上述問題進(jìn)行了探討：在急性整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，本課題首先研究了在RVLM核團(tuán)中微量注射莫索尼定所產(chǎn)生的心血管效應(yīng)與GABA受體功能狀態(tài)之間的關(guān)系；同時(shí)，還通過細(xì)胞記錄研究了RVLM中莫索尼定對單個(gè)前交感神經(jīng)元細(xì)胞放電的抑制作用與GABA受體功能狀態(tài)的關(guān)系；另外還采用微透析以及高效液相色譜法（HPLC）檢測了莫索尼定對RVLM中GABA釋放量的影響。在慢性實(shí)驗(yàn)中，通過在大鼠側(cè)腦室灌流莫索尼定7天后采用蛋白質(zhì)免疫印跡法分析了RVLM中GABA受體表達(dá)的變化。 在實(shí)驗(yàn)中我們得到了如下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：RVLM中預(yù)處理GABAA受體阻斷劑bicuculline（5 pmol）或者GABAB受體阻斷劑CGP35348（200 pmol）后均可顯著削弱微量注射莫索尼定（5 nmol）引起的血壓降低、腎交感神經(jīng)活動(dòng)抑制效應(yīng)。在對RVLM中記錄到的22個(gè)對莫索尼定敏感的前交感神經(jīng)元給與bicuculline（100 fmol/5 nl）后可顯著削弱莫索尼定（100 pmol/5 nl）對細(xì)胞放電抑制作用。靜脈注射莫索尼定（50 ug/kg）可顯著增加RVLM中GABA的釋放量。側(cè)腦室灌流莫索尼定可顯著上調(diào)RVLM中GABAA受體和GABAB受體的表達(dá)。 從研究的結(jié)果我們可以得出結(jié)論：RVLM中的GABA機(jī)制參與莫索尼定降低血壓和抑制交感神經(jīng)活動(dòng)的效應(yīng)。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 在RVLM水平上進(jìn)行交感神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)控研究對高血壓病的防治策略具有重要意義。中樞性抗高血壓藥莫索尼定的降壓作用是通過激活頭端延髓腹外側(cè)區(qū)的I1咪唑啉受體產(chǎn)生的。本研究旨在探究RVLM中GABA機(jī)制在介導(dǎo)莫索尼定心血管效應(yīng)中的作用。本課題分別從藥物的急性作用的慢性作用兩個(gè)角度出發(fā)進(jìn)行了較為嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究了莫索尼定的心血管效應(yīng)與RVLM內(nèi)GABA這種神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量和其作用的受體之間的關(guān)系。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 1.在RVLM水平上進(jìn)行交感神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)控研究對高血壓病的防治策略具有重要意義。 2.心血管活動(dòng)調(diào)控研究是心血管領(lǐng)域的重點(diǎn)內(nèi)容之一，目前對中樞高血壓機(jī)制仍不清楚，而本研究探索抑制性氨基酸機(jī)制在中樞降壓機(jī)制中的作用，為中樞降壓機(jī)制提供新的理論內(nèi)容。 3.本課題全面地研究莫索尼定對RVLM內(nèi)GABA能突觸前和突觸后機(jī)制的改變，系統(tǒng)地闡明了GABA能機(jī)制在莫索尼定中樞降壓機(jī)制的作用和意義
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 本項(xiàng)目明確了咪唑啉樣藥物中樞抗高血壓機(jī)制的具體途徑和特點(diǎn)，為中樞抗高血壓機(jī)制提供了新的內(nèi)容，對研制和開發(fā)新一代中樞抗高血壓藥物具有十分重要的理論價(jià)值和實(shí)用意義。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 目的：中樞抗高血壓藥莫索尼定的降壓作用通過激活RVLM的I1咪唑啉受體產(chǎn)生。本課題探究RVLM中GABA機(jī)制在介導(dǎo)莫索尼定心血管效應(yīng)中的作用 方法：急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究微量注射莫索尼定產(chǎn)生的心血管效應(yīng)與GABA受體功能狀態(tài)的關(guān)系；細(xì)胞記錄研究莫索尼定對單個(gè)前交感神經(jīng)元放電抑制與GABA受體功能狀態(tài)的關(guān)系；微透析和高效液相色譜法檢測莫索尼定對GABA釋放量的影響。慢性實(shí)驗(yàn)經(jīng)大鼠側(cè)腦室灌流莫索尼定7天后采用蛋白質(zhì)免疫印跡法分析GABA受體表達(dá)的變化 結(jié)果：預(yù)處理GABAA受體阻斷劑bicuculline 5 pmol或GABAB受體阻斷劑CGP35348 200 pmol后均顯著削弱莫索尼定5 nmol引起的血壓降低、腎交感神經(jīng)抑制效應(yīng)。對記錄到的22個(gè)莫索尼定敏感的前交感神經(jīng)元給與bicuculline 100 fmol后可顯著削弱莫索尼定100 pmol抑制細(xì)胞放電的作用。靜脈注射莫索尼定50 ug/kg顯著增加GABA的釋放。側(cè)腦室灌流可顯著上調(diào)GABAA和GABAB受體表達(dá) 結(jié)論：RVLM中GABA機(jī)制參與莫索尼定降低血壓、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)的效應(yīng)
獲獎(jiǎng)情況
- 該論文于2010年9月1日被SCI收錄期刊《Cardiovascular Research》（影響因子5.8分）接收，2010年9月9日在線發(fā)表，正式印刷版發(fā)表于《Cardiovascular Research 》2011年第89卷，473-481頁。
鑒定結(jié)果
- Cardiovasc Res雜志組織的世界范圍同行專家審稿通過同意正式發(fā)表此項(xiàng)研究。
參考文獻(xiàn)
- 論文可通過美國NIH醫(yī)學(xué)專業(yè)檢索系統(tǒng)（PubMed）檢索（PMID: 20829217）。
同類課題研究水平概述
- 中樞降壓機(jī)制的深入研究是防治高血壓策略研究的重要內(nèi)容之一，鑒于RVLM在交感神經(jīng)調(diào)控中的重要性，本研究在RVLM水平上對中樞降壓效應(yīng)與抑制性氨基酸機(jī)制之間的關(guān)系，為中樞降壓機(jī)制提供了重要的理論內(nèi)容。 RVLM神經(jīng)元的基礎(chǔ)活動(dòng)取決于其興奮性和抑制性機(jī)制的平衡關(guān)系，以往更多的研究集中在興奮性氨基酸機(jī)制在介導(dǎo)中樞降壓機(jī)制中的作用，而對GABA能機(jī)制研究不多。但RVLM內(nèi)GABA能機(jī)制的抑制是高血壓等心血管疾病交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)的主要機(jī)制，因此有效地激活GABA能機(jī)制是防治高血壓的一個(gè)重要策略，但目前國內(nèi)外都沒有研究顯示在RVLM水平上GABA機(jī)制的功能與中樞降壓機(jī)制的關(guān)系，因此本項(xiàng)目具有較高創(chuàng)新性。 在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，我們通過分子生物學(xué)、麻醉動(dòng)物模型、慢性腦室給藥、電生理學(xué)（細(xì)胞外記錄）、微透析等技術(shù)手段，系統(tǒng)地研究了中樞降壓藥物莫索尼定對RVLM內(nèi)GABA能突觸傳遞的作用，并闡明了GABA能機(jī)制在中樞降壓機(jī)制中的意義。 研究論文經(jīng)國際同行專家審稿并通過并正式發(fā)表在心血管研究的專業(yè)期刊Cardiovasc Res上。
