基本信息
- 項目名稱：
- 頭端延髓腹外側區(qū)γ-氨基丁酸機制參與莫索尼定的中樞降壓效應
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 該課題運用多種技術手段，較為全面深入地研究了中樞降壓藥物莫索尼定的降壓效應與RVLM內(nèi)GABA能突觸前和突觸后機制的關系，系統(tǒng)地闡明了GABA能機制在中樞降壓藥物降壓效應中的作用和意義。
- 詳細介紹：
- 高血壓是腦卒中、冠心病等多種心腦血管疾病的重要病因和危險因素，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些異常改變在高血壓的形成和發(fā)展過程中有著不可忽視的作用。因此，研究正?；蛘吒哐獕籂顟B(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)血壓的機制，對于高血壓的防治有著非常重要的意義。 位于腦干的RVLM直接控制外周交感神經(jīng)的活動，是血壓中樞調節(jié)的關鍵部位，同時也是Moxonidine的中樞靶區(qū)域。Moxonidine是一種中樞抗高血壓藥，它通過選擇性地作用于1型咪唑啉受體（I1R），從而抑制交感神經(jīng)活動，降低血壓，但其激活1型咪唑啉受體后具體的下游機制尚不清楚。 莫索尼定作用于1型咪唑啉受體后可以抑制RVLM中的神經(jīng)元，那么它的這種抑制作用是直接的還是間接的？它作用于突出前還是突觸后？如果作用于突出前，那么它的抑制效應與RVLM中GABA能突觸傳遞有什么樣的關系？ 在本課題中，我們著眼于莫索尼定激活1型咪唑啉受體與GABA能突觸傳遞的關系，通過一系列實驗對上述問題進行了探討：在急性整體動物實驗中，本課題首先研究了在RVLM核團中微量注射莫索尼定所產(chǎn)生的心血管效應與GABA受體功能狀態(tài)之間的關系；同時，還通過細胞記錄研究了RVLM中莫索尼定對單個前交感神經(jīng)元細胞放電的抑制作用與GABA受體功能狀態(tài)的關系；另外還采用微透析以及高效液相色譜法（HPLC）檢測了莫索尼定對RVLM中GABA釋放量的影響。在慢性實驗中，通過在大鼠側腦室灌流莫索尼定7天后采用蛋白質免疫印跡法分析了RVLM中GABA受體表達的變化。 在實驗中我們得到了如下的實驗結果：RVLM中預處理GABAA受體阻斷劑bicuculline（5 pmol）或者GABAB受體阻斷劑CGP35348（200 pmol）后均可顯著削弱微量注射莫索尼定（5 nmol）引起的血壓降低、腎交感神經(jīng)活動抑制效應。在對RVLM中記錄到的22個對莫索尼定敏感的前交感神經(jīng)元給與bicuculline（100 fmol/5 nl）后可顯著削弱莫索尼定（100 pmol/5 nl）對細胞放電抑制作用。靜脈注射莫索尼定（50 ug/kg）可顯著增加RVLM中GABA的釋放量。側腦室灌流莫索尼定可顯著上調RVLM中GABAA受體和GABAB受體的表達。 從研究的結果我們可以得出結論：RVLM中的GABA機制參與莫索尼定降低血壓和抑制交感神經(jīng)活動的效應。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 在RVLM水平上進行交感神經(jīng)活動的調控研究對高血壓病的防治策略具有重要意義。中樞性抗高血壓藥莫索尼定的降壓作用是通過激活頭端延髓腹外側區(qū)的I1咪唑啉受體產(chǎn)生的。本研究旨在探究RVLM中GABA機制在介導莫索尼定心血管效應中的作用。本課題分別從藥物的急性作用的慢性作用兩個角度出發(fā)進行了較為嚴密的實驗設計，研究了莫索尼定的心血管效應與RVLM內(nèi)GABA這種神經(jīng)遞質的數(shù)量和其作用的受體之間的關系。
科學性、先進性及獨特之處
- 1.在RVLM水平上進行交感神經(jīng)活動的調控研究對高血壓病的防治策略具有重要意義。 2.心血管活動調控研究是心血管領域的重點內(nèi)容之一，目前對中樞高血壓機制仍不清楚，而本研究探索抑制性氨基酸機制在中樞降壓機制中的作用，為中樞降壓機制提供新的理論內(nèi)容。 3.本課題全面地研究莫索尼定對RVLM內(nèi)GABA能突觸前和突觸后機制的改變，系統(tǒng)地闡明了GABA能機制在莫索尼定中樞降壓機制的作用和意義
應用價值和現(xiàn)實意義
- 本項目明確了咪唑啉樣藥物中樞抗高血壓機制的具體途徑和特點，為中樞抗高血壓機制提供了新的內(nèi)容，對研制和開發(fā)新一代中樞抗高血壓藥物具有十分重要的理論價值和實用意義。
學術論文摘要
- 目的：中樞抗高血壓藥莫索尼定的降壓作用通過激活RVLM的I1咪唑啉受體產(chǎn)生。本課題探究RVLM中GABA機制在介導莫索尼定心血管效應中的作用 方法：急性動物實驗研究微量注射莫索尼定產(chǎn)生的心血管效應與GABA受體功能狀態(tài)的關系；細胞記錄研究莫索尼定對單個前交感神經(jīng)元放電抑制與GABA受體功能狀態(tài)的關系；微透析和高效液相色譜法檢測莫索尼定對GABA釋放量的影響。慢性實驗經(jīng)大鼠側腦室灌流莫索尼定7天后采用蛋白質免疫印跡法分析GABA受體表達的變化 結果：預處理GABAA受體阻斷劑bicuculline 5 pmol或GABAB受體阻斷劑CGP35348 200 pmol后均顯著削弱莫索尼定5 nmol引起的血壓降低、腎交感神經(jīng)抑制效應。對記錄到的22個莫索尼定敏感的前交感神經(jīng)元給與bicuculline 100 fmol后可顯著削弱莫索尼定100 pmol抑制細胞放電的作用。靜脈注射莫索尼定50 ug/kg顯著增加GABA的釋放。側腦室灌流可顯著上調GABAA和GABAB受體表達 結論：RVLM中GABA機制參與莫索尼定降低血壓、抑制交感神經(jīng)活動的效應
獲獎情況
- 該論文于2010年9月1日被SCI收錄期刊《Cardiovascular Research》（影響因子5.8分）接收，2010年9月9日在線發(fā)表，正式印刷版發(fā)表于《Cardiovascular Research 》2011年第89卷，473-481頁。
鑒定結果
- Cardiovasc Res雜志組織的世界范圍同行專家審稿通過同意正式發(fā)表此項研究。
參考文獻
- 論文可通過美國NIH醫(yī)學專業(yè)檢索系統(tǒng)（PubMed）檢索（PMID: 20829217）。
同類課題研究水平概述
- 中樞降壓機制的深入研究是防治高血壓策略研究的重要內(nèi)容之一，鑒于RVLM在交感神經(jīng)調控中的重要性，本研究在RVLM水平上對中樞降壓效應與抑制性氨基酸機制之間的關系，為中樞降壓機制提供了重要的理論內(nèi)容。 RVLM神經(jīng)元的基礎活動取決于其興奮性和抑制性機制的平衡關系，以往更多的研究集中在興奮性氨基酸機制在介導中樞降壓機制中的作用，而對GABA能機制研究不多。但RVLM內(nèi)GABA能機制的抑制是高血壓等心血管疾病交感神經(jīng)興奮性增強的主要機制，因此有效地激活GABA能機制是防治高血壓的一個重要策略，但目前國內(nèi)外都沒有研究顯示在RVLM水平上GABA機制的功能與中樞降壓機制的關系，因此本項目具有較高創(chuàng)新性。 在實驗設計方面，我們通過分子生物學、麻醉動物模型、慢性腦室給藥、電生理學（細胞外記錄）、微透析等技術手段，系統(tǒng)地研究了中樞降壓藥物莫索尼定對RVLM內(nèi)GABA能突觸傳遞的作用，并闡明了GABA能機制在中樞降壓機制中的意義。 研究論文經(jīng)國際同行專家審稿并通過并正式發(fā)表在心血管研究的專業(yè)期刊Cardiovasc Res上。
