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基本信息

項(xiàng)目名稱：
高效串聯(lián)反應(yīng)--新型復(fù)雜藥物母核合成方法的研究
小類：
能源化工
簡(jiǎn)介：
本項(xiàng)目設(shè)計(jì)了兩類新型的組合含氮雜環(huán)，并建立了一種新穎的含氮雜環(huán)化合物的合成方法。該兩類含氮雜環(huán)化合物分別含有“異喹啉酮”、“咪唑酮”結(jié)構(gòu)和“異喹啉酮”、“喹唑啉酮”結(jié)構(gòu)。串聯(lián)反應(yīng)的合成策略串聯(lián)了銅催化的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成和分子內(nèi)小分子消除等多步反應(yīng)，為藥物活性的復(fù)雜含氮化合物的合成提供了全新的合成思路。
詳細(xì)介紹：
本論文對(duì)銅催化的異喹啉酮衍生物的合成進(jìn)行了研究。建立了基于的串聯(lián)反應(yīng)的高效合成方法。 一、設(shè)計(jì)了含異喹啉酮、咪唑酮結(jié)構(gòu)的新型含氮雜環(huán)分子，建立了銅催化的以氨基酸為基礎(chǔ)的一鍋反應(yīng)制備異喹啉酮咪唑酮的兩種新方法。 方法1以N-(2-溴代芳香基)氨基酸酯和2-取代乙腈為原料，使用CuI為催化劑，K2CO3 或Cs2CO3為堿，DMSO為溶劑，高產(chǎn)率地得到了一系列具有異喹啉酮、咪唑酮、氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物。該方法有較高的官能團(tuán)容忍性，具有無(wú)需添加配體、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。 方法2以N-(2-氯代芳香基)氨基酸和取代苯乙腈為原料，高產(chǎn)率地得到了一系列具有異喹啉酮、咪唑酮、氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物。該方法在簡(jiǎn)單和溫和的條件下實(shí)現(xiàn)了C-Cl鍵的活化，以廉價(jià)易得的原料實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成。 合成的含氮雜化化合物有較好的產(chǎn)物多樣性，新的母核結(jié)構(gòu)具有較大藥物應(yīng)用潛在價(jià)值。反應(yīng)機(jī)理研究證明，該一鍋反應(yīng)是通過(guò)C-芳基化、環(huán)加成、重排和脫去小分子四步反應(yīng)的串聯(lián)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成的。 二、設(shè)計(jì)了含異喹啉酮、喹喔啉酮結(jié)構(gòu)的新型含氮雜環(huán)分子，建立了銅催化的以鄰氨基苯甲酸酯為基礎(chǔ)的一鍋反應(yīng)制備異喹啉酮喹唑啉酮的新方法。該方法以N-(2’-甲氧羰基芳香基)-2-鹵代芳香甲酰胺與取代乙腈為原料，使用CuI為催化劑，K2CO3 或Cs2CO3為堿，DMF為溶劑，部分底物在脯氨酸配體的參與下，高產(chǎn)率地得到了一系列具有異喹啉酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物，產(chǎn)物具有很高的結(jié)構(gòu)多樣性。 本論文成功建立了新穎、高效、溫和、廉價(jià)的銅催化體系，實(shí)現(xiàn)了一系列具有異喹啉酮、咪唑酮和異喹啉酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物的合成。合成的含氮雜化化合物有較好的產(chǎn)物多樣性，新的母核結(jié)構(gòu)具有較大藥物應(yīng)用潛在價(jià)值。本論文建立的方法為合成復(fù)雜含氮雜環(huán)化合物提供了一種全新的策略。

作品圖片

  • 高效串聯(lián)反應(yīng)--新型復(fù)雜藥物母核合成方法的研究
  • 高效串聯(lián)反應(yīng)--新型復(fù)雜藥物母核合成方法的研究
  • 高效串聯(lián)反應(yīng)--新型復(fù)雜藥物母核合成方法的研究
  • 高效串聯(lián)反應(yīng)--新型復(fù)雜藥物母核合成方法的研究
  • 高效串聯(lián)反應(yīng)--新型復(fù)雜藥物母核合成方法的研究

作品專業(yè)信息

撰寫目的和基本思路

本作品首次設(shè)計(jì)了兩種新型組合含氮雜環(huán)，分別含有異喹啉酮、咪唑酮結(jié)構(gòu)，含有異喹啉酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu),如附圖1。 1、 結(jié)構(gòu)上，設(shè)計(jì)了全新的含氮雜環(huán)，為新藥研究提供母核結(jié)構(gòu)。 2、 合成路線上，探索出全新的串聯(lián)反應(yīng)，為今后復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成設(shè)計(jì)提供了有效的合成方法。 3、 產(chǎn)物化合物庫(kù)（48個(gè)化合物），產(chǎn)物分子具有很高的底物多樣性，本作品探索出的串聯(lián)反應(yīng)具有較高的基團(tuán)耐受性。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處

本作品建立了在銅催化條件下的串聯(lián)反應(yīng)，采用的條件溫和、高效，可以高產(chǎn)率、高基團(tuán)耐受性地實(shí)現(xiàn)復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成。

應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義

新穎的合成設(shè)計(jì)與高效的合成路線研究，為合成復(fù)雜雜環(huán)化合物提供了全新的思路。 為藥物設(shè)計(jì)提供了全新的母核結(jié)構(gòu)，本作品設(shè)計(jì)與合成的分子具有較大的醫(yī)藥用途。

學(xué)術(shù)論文摘要

含氮雜環(huán)是藥物化學(xué)最重要的一類母核結(jié)構(gòu)，新型含氮雜環(huán)的設(shè)計(jì)一直是化學(xué)研究的重要課題。本作品首次設(shè)計(jì)了同時(shí)具有異喹啉酮、咪唑酮結(jié)構(gòu)和異喹啉酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的新型含氮雜環(huán)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了多步反應(yīng)的串聯(lián)，高效、溫和地實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜結(jié)構(gòu)的合成。本作品設(shè)計(jì)的新型含氮雜環(huán)為新藥研究提供了全新的母核結(jié)構(gòu)，本作品探索出的串聯(lián)反應(yīng)為復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成提供了高效、實(shí)用、廉價(jià)的合成思路。同時(shí)，本作品在無(wú)需配體參與、溫和條件下有效地實(shí)現(xiàn)了C-Cl鍵的活化。一、 對(duì)銅催化的三類反應(yīng)進(jìn)行了研究。1、N-(2-溴芳香基)氨基酸酯與2-取代乙腈的反應(yīng)，2、N-(2-氯芳香基)氨基酸與取代苯乙腈的反應(yīng)，3、鄰氨基苯甲酸酯為基礎(chǔ)的原料與多種取代乙腈的反應(yīng)。成功建立了一種新穎、高效、溫和、廉價(jià)的催化體系，高產(chǎn)率地得到復(fù)雜的組合含氮雜環(huán)。二、 通過(guò)單晶衍射，證實(shí)了產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)。三、構(gòu)建產(chǎn)物庫(kù)，完成了48種分子的合成。產(chǎn)物分子具有很高的底物多樣性，本作品探索出的串聯(lián)反應(yīng)具有較高的基團(tuán)耐受性。 四、 對(duì)串聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。 機(jī)理研究大大促進(jìn)了這一串聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)展和應(yīng)用。研究表明，復(fù)雜的多環(huán)化合物是通過(guò)串聯(lián)銅催化的的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成、分子內(nèi)小分子消除等多步反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)高效合成的。

獲獎(jiǎng)情況

論文一： Tao Liu, Ruji Wang, Haijun Yang, and Hua Fu* “Efficient Copper-Catalyzed Synthesis of Poly-N-Heterocycles Containing Amino Acid Residues” Chem. Eur. J. 2011, 17, 6765. 論文二： Tao Liu, Chongyu Zhu, Hua Fu* “Copper-Catalyzed Synthesis of Hybrided N-Heterocycles of Isoquinolinone and Quinazolinone Frameworks” In preparation.

鑒定結(jié)果

單位：中國(guó)科學(xué)院文獻(xiàn)情報(bào)中心 國(guó)內(nèi)外查新結(jié)果：本查新項(xiàng)目委托的“含異喹啉酮和咪唑酮結(jié)構(gòu)的組合含氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)與合成方法”，在國(guó)內(nèi)外公開文獻(xiàn)中未見有與之相同的研究報(bào)道。

參考文獻(xiàn)

含氮雜環(huán)化合物在藥物上的應(yīng)用： Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279. 異喹啉酮、咪唑酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的藥物活性的實(shí)用報(bào)道： J. Med. Chem. 2009, 52, 6531. 部分關(guān)于“銅催化的含氮雜環(huán)合成”的綜述 (a) Chem. Rev. 2008, 108, 3054. (b) Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6954. (c) Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400.

同類課題研究水平概述

含氮雜環(huán)的合成是化學(xué)研究的重要課題,采用串聯(lián)反應(yīng)的合成方法在反應(yīng)效率和環(huán)境友好方面具有很大的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)得到了較快發(fā)展[1]。 串聯(lián)反應(yīng)是指通過(guò)一次投料構(gòu)建多個(gè)化學(xué)鍵的化學(xué)反應(yīng)。串聯(lián)反應(yīng)具有很大的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用價(jià)值。在學(xué)術(shù)上，通過(guò)一次反應(yīng)使化合物的具有更高的復(fù)雜性，更重要的是，為新反應(yīng)的發(fā)展提供了巨大的機(jī)會(huì)。在應(yīng)用上，串聯(lián)反應(yīng)減少了反應(yīng)廢物，避免了中間產(chǎn)物的分離，降低了實(shí)驗(yàn)的時(shí)間與操作難度。 本作品建立了一種銅催化的串聯(lián)反應(yīng)，用于合成復(fù)雜的含氮雜環(huán)化合物。這一反應(yīng)是通過(guò)串聯(lián)銅催化的的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成、分子內(nèi)小分子消除等多步反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)高效合成的。銅催化的烏爾曼型反應(yīng)具有廉價(jià)、條件溫和、底物適用性廣的特點(diǎn)，被用于合成了一系列的含氮雜環(huán)化合物。 在此，將對(duì)在本作品涉及的三種雜環(huán)的銅催化合成進(jìn)行簡(jiǎn)單闡述。咪唑酮環(huán)的構(gòu)建:史一安的研究組報(bào)道了在銅(I)配合物的催化下，通過(guò)烯的二胺化實(shí)現(xiàn)咪唑酮環(huán)的構(gòu)建的方法[3a]。SanMartin報(bào)道了銅催化的苯并咪唑酮的合成方法[3b]。在CuI的催化下，2-溴芳香基脲在水相通過(guò)分子內(nèi)的N-芳香基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了苯并咪唑酮的合成。通過(guò)簡(jiǎn)單的萃取操作，即可輕松得到所需產(chǎn)物。Liu報(bào)道了一種高效、簡(jiǎn)單的催化體系，通過(guò)相似的原料可以快速實(shí)現(xiàn)苯并咪唑酮的合成[3c]。使用2-鹵代苯基脲(溴代或碘代)為原料，以CuI為催化劑在微波的加熱下可高產(chǎn)率地完成反應(yīng)。多種官能團(tuán)在這一條件下均具有很好的耐受性，包括脂肪基、芳香基、含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)、鹵原子、氰基、烷氧基和烷氧羰基。 馬大為的研究組通過(guò)串聯(lián)銅催化的烏爾曼型反應(yīng)和分子內(nèi)縮合，實(shí)現(xiàn)了一系列苯并咪唑酮的合成[3d]。原料2-鹵代芳香氨基甲酸酯實(shí)現(xiàn)了和多種脂肪族伯胺的偶聯(lián)，在后續(xù)的分子內(nèi)關(guān)環(huán)步驟后得到苯并咪唑酮產(chǎn)物。異喹啉酮環(huán)的構(gòu)建:付華的研究組報(bào)道了一個(gè)高效、溫和的銅催化的異喹啉酮的合成方法。以易得的2-鹵代苯甲酰胺(氯代、溴代、碘代)和?；宜狨樵?，在CuI的催化下，無(wú)需配體、添加劑的參與，原料通過(guò)烏爾曼型的C-芳基化反應(yīng)、分子內(nèi)脫水反應(yīng)得到異喹啉酮類化合物。喹唑啉酮環(huán)的構(gòu)建:有報(bào)道以鄰鹵代苯甲酸、脒為原料，在銅催化下無(wú)需配體，室溫條件下實(shí)現(xiàn)了喹唑啉酮化合物的合成。
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