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基本信息

項(xiàng)目名稱：
一種新型的2-芳基腈類合成方法及其導(dǎo)向的醫(yī)藥化學(xué)品綠色化生產(chǎn)路線
小類：
能源化工
簡(jiǎn)介：
2-芳基腈類是重要的精細(xì)化學(xué)品。綠色、安全、高效的制備該類化合物在傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)上缺乏通用的方法。開發(fā)出高效的2-芳基腈類化合物合成方法對(duì)于有機(jī)精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)工藝的改良，尤其是醫(yī)藥精細(xì)化學(xué)品具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的合成工藝的開發(fā)等都具有重要意義。本作品發(fā)展了一種新型通用且高效、清潔的2-芳基腈類化合物合成方法，并將該方法應(yīng)用到了精細(xì)化工中間體、藥物中間體以及商品化藥物的合成生產(chǎn)中。
詳細(xì)介紹：
2-芳基腈類、酯類及其衍生物是重要的精細(xì)化學(xué)品，在醫(yī)藥及其中間體合成、農(nóng)藥殺蟲劑制造、材料制造工業(yè)上都是重要的化合物。然而該類化合物的傳統(tǒng)合成方法存在原子經(jīng)濟(jì)性差、反應(yīng)適用面窄、試劑毒性高、生產(chǎn)廢棄物多、污染嚴(yán)重等一系列問題。如何綠色、清潔、安全、高效的制備該類化合物在傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)上缺乏通用的方法。開發(fā)出高效的2-芳基腈類、酯類化合物及其衍生物的綠色化合成方法對(duì)于有機(jī)精細(xì)化工生產(chǎn)工藝的改良，尤其是醫(yī)藥精細(xì)化學(xué)品具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的合成工藝的開發(fā)，以及新藥研發(fā)都具有重要意義。鑒于目標(biāo)分子的重要性，本作品發(fā)展了一種新型高效、清潔且通用的2-芳基腈類（酯類）化合物及其衍生物的合成方法，并將該方法應(yīng)用到了精細(xì)化工中間體、藥物中間體以及商品化藥物的合成生產(chǎn)中。

作品圖片

  • 一種新型的2-芳基腈類合成方法及其導(dǎo)向的醫(yī)藥化學(xué)品綠色化生產(chǎn)路線
  • 一種新型的2-芳基腈類合成方法及其導(dǎo)向的醫(yī)藥化學(xué)品綠色化生產(chǎn)路線
  • 一種新型的2-芳基腈類合成方法及其導(dǎo)向的醫(yī)藥化學(xué)品綠色化生產(chǎn)路線
  • 一種新型的2-芳基腈類合成方法及其導(dǎo)向的醫(yī)藥化學(xué)品綠色化生產(chǎn)路線

作品專業(yè)信息

設(shè)計(jì)、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)

目的：鑒于目標(biāo)分子在有機(jī)精細(xì)化工和制藥工業(yè)上的重要性，開發(fā)出一種可以滿足有機(jī)精細(xì)化工生產(chǎn)需要的新型2-芳基腈類（酯類）合成方法。將新方法應(yīng)用在醫(yī)藥中間體以及商品化非專利藥物的合成中，開發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原料藥生產(chǎn)工藝路線。意義：制藥工業(yè)與有機(jī)合成密切相關(guān)，開發(fā)出新型實(shí)用的有機(jī)合成方法對(duì)于制藥工業(yè)具有重要意義。本作品的技術(shù)關(guān)鍵和指標(biāo)可以從四處闡述：其一，開發(fā)出了使用廉價(jià)氰乙酸鹽衍生物為原料，并避免了劇毒試劑使用的2-芳基腈類高效綠色制備方法。其二，該新方法具有非常廣譜的底物適用面和優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性，成為合成2-芳基腈的通用方法，為復(fù)雜有機(jī)精細(xì)化學(xué)品的合成提供了有力手段。其三，開發(fā)出了使用商品化催化劑的適用于放大規(guī)模生產(chǎn)的催化體系。其四，新方法已經(jīng)應(yīng)用在布洛芬家族商品化藥物和新一代乳腺癌治療藥物的制備工藝改良上，開發(fā)出了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物合成工藝。

科學(xué)性、先進(jìn)性

合成方法的論文已經(jīng)發(fā)表在國(guó)際著名雜志《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上(Angew. Chem. Int. Ed. 影響因子IF = 11.8). 雜志審稿人對(duì)該文在合成化學(xué)上的意義以及該方法的應(yīng)用前景和經(jīng)濟(jì)效益給予了充分肯定。 Angewandte 審稿人評(píng)語： 譯文1: 雖然需要140度的高溫, 反應(yīng)卻可以以高收率得到各種各樣的腈，這樣這個(gè)方法相比已有方法是一個(gè)意義重大的改進(jìn)，這個(gè)方法真是棒極了。 譯文2: 相比Hartwig和Verkade教授的方法，這個(gè)方法使用的是更加易于得到的反應(yīng)原料（比如： 氰乙酸基本一文不值，但是Hartwig方法的TMSCH2CN 卻要高于1美元1毫摩爾（1mmol約113毫克）。這真是一個(gè)不錯(cuò)的進(jìn)步，我預(yù)言這個(gè)方法會(huì)被廣泛使用。

獲獎(jiǎng)情況及鑒定結(jié)果

作品相關(guān)的論文發(fā)表在國(guó)際著名化學(xué)雜志《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上(Angew. Chem. Int. Ed. 影響因子IF = 11.8)，參賽者為論文第一作者。作品方法在醫(yī)藥精細(xì)化學(xué)品合成的應(yīng)用上，已申請(qǐng)發(fā)明專利6項(xiàng)，參賽者為第一發(fā)明人。作品獲得第四屆“合鍛集團(tuán)”挑戰(zhàn)杯安徽省大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科技作品競(jìng)賽一等獎(jiǎng)

作品所處階段

相關(guān)學(xué)術(shù)論文已經(jīng)公開發(fā)表，相關(guān)專利已經(jīng)授權(quán)相關(guān)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)。

技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式

使 用 權(quán) 轉(zhuǎn) 讓

作品可展示的形式

圖片圖紙樣品

使用說明,技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說明,市場(chǎng)分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)

許多制藥公司和精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于新的清潔高效生產(chǎn)工藝有殷切的渴望，對(duì)于現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的改進(jìn)有強(qiáng)烈的需求。新方法操作簡(jiǎn)單易行，羧酸鹽原料廉價(jià)安全，避免了劇毒危險(xiǎn)品試劑的儲(chǔ)備使用，鈀催化劑已經(jīng)商品化，反應(yīng)導(dǎo)向的生產(chǎn)工藝收率高，條件相對(duì)溫和，污染排放低，原子利用率高，且具有廣譜的底物適用面。Angew審稿人在經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)上對(duì)我們的方法也給予了充分肯定。目前新方法已經(jīng)在布洛芬家族一系列藥物的合成中展現(xiàn)出應(yīng)用價(jià)值，新方法還可以導(dǎo)向阿斯利康公司的乳腺癌治療藥物阿那曲唑（09年世界銷售額19.2億美金）的新型生產(chǎn)工藝，該工藝專利已授權(quán)相關(guān)企業(yè)進(jìn)行研發(fā)生產(chǎn)。

同類課題研究水平概述

2-芳基腈類和酯類在藥物化學(xué)中是重要的化合物，在藥物中間體及原料藥結(jié)構(gòu)中廣泛存在。同時(shí)2-芳基腈類和酯類的衍生物可以方便的轉(zhuǎn)化為其它結(jié)構(gòu)的生理活性分子。如乳腺癌治療藥阿那曲唑由阿斯利康公司開發(fā)和生產(chǎn)銷售，09年世界銷售額19.22億美金。Naproxen、Flurbiprofen、Felbinac、Ketoprofen、Ibuprofen等布洛芬家族藥物是臨床上廣泛使用的消炎鎮(zhèn)痛藥，具有很大的年需求量。合成2-芳基腈類和酯類化合物及其衍生物的廣譜、通用、綠色化新方法的開發(fā)以及應(yīng)用研究在合成制藥上具有重要的實(shí)際意義，對(duì)于我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物研發(fā)，以及專利過保護(hù)期藥物合成路線的改進(jìn)具有重要意義。傳統(tǒng)有機(jī)合成化學(xué)中2-芳基取代腈的合成方法條件苛刻，往往通過刺激性2-溴代芳烴和劇毒氰化鉀的使用，底物適用面及其狹窄，原子經(jīng)濟(jì)性很差，運(yùn)用到工業(yè)生產(chǎn)上造成的污染問題較為嚴(yán)重，且對(duì)于很多具有官能團(tuán)取代和2-位含有取代基的衍生物的合成都無能為力。美國(guó)伊利諾伊大學(xué)（UIUC）的J. F. Hartwig教授 和美國(guó)麻省理工學(xué)院（MIT）的S. L. Buchwald教授帶領(lǐng)的研究小組，在過去的十年間開發(fā)了一類新型的鈀催化芳基化反應(yīng)Buchwald-Hartwig反應(yīng)（Chem. Rev. 2010, 110, 1082–1146），在藥物合成中發(fā)揮了重要的價(jià)值，并且對(duì)相關(guān)合成方法和催化體系進(jìn)行了專利保護(hù)，同時(shí)對(duì)于Buchwald-Hartwig反應(yīng)在一些上市藥物的合成如Flurbiprofen，Naproxen中的應(yīng)用更是進(jìn)行了嚴(yán)格的專利保護(hù)。值得提出的是，對(duì)于2-芳基腈類化合物的合成一直是一個(gè)難點(diǎn)。日本的Migita教授曾在多年前就試圖通過劇毒的乙腈錫試劑來合成芳基乙腈，然而效果不佳且適用面狹窄(Chem. Lett. 1984, 1511-1512)。在Hartwig的研究中, 腈類化合物的選擇性單芳基化一直是一個(gè)難以克服的困難(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9330-9331), 所以他不得不考慮空氣敏感、價(jià)格昂貴的腈烷基類鋰試劑和鋅試劑以及硅試劑（TMSCH2CN）和劇毒氟化物的搭配組合。（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832）。
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