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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 惡唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三類化合物的合成及藥效探究
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 我們合成的是惡唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三類化合物，它們分別對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和高血脂癥、腫瘤以及多種致病細(xì)菌有一定的藥理作用，所合成的化合物對(duì)治療諸此疾病藥物的研發(fā)有很好的提示和幫助作用，因而具有很好的現(xiàn)實(shí)意義和參考價(jià)值。
- 詳細(xì)介紹：
- 惡唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三類化合物的合成及藥效探究： 1.自他汀類藥物問(wèn)世20年以來(lái)，一直沒有新型的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥上市。心臟病學(xué)家正在尋求能將心血管疾病治療推向更高水平的新藥，他們把升高HDL視為有高度希望的研究途徑，而CETP抑制劑惡唑烷化酮類化合物是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要途徑之一。早在16年以前，就有學(xué)者提出CETP可能成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的靶點(diǎn)，而此后針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物研究一直在不斷推進(jìn)中。現(xiàn)在大家將更為期待的目光投向了另外兩個(gè)3期臨床試驗(yàn)階段的CETP抑制劑dalcetrapib和anacetrapib，希望它們能為這一沉悶已久的領(lǐng)域帶來(lái)新的活力。 2.含有苯基五元雜環(huán)的吡咯烷類化合物往往具有較好的生物活性，如吡咯烷類神經(jīng)氨酸酶抑制劑有較好的抑制神經(jīng)氨酸酶的作用，因此有較好的抗病毒活性；含吡咯啉的鬼桕類化合物因具有顯著的抗腫瘤活性而受到化學(xué)家和藥物學(xué)家的重視；含有3,4二苯基吡咯烷的化合物有COX-1及COX-2酶的抑制作用，有較好的抗炎活性；含有吡咯烷環(huán)的SCH-503304具有良好的HCV NS3/4A酶抑制活性。利用以吡咯啉酮為核心的化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍生和修飾改造，從而設(shè)計(jì)出一類全新型的化合物，以期研發(fā)出具有抗腫瘤活性的新型藥物。 3.抗生素耐藥性日益凸顯，多種耐藥性菌株不斷出現(xiàn)。其中，咪唑[1,5- a]吡啶衍生物在新藥設(shè)計(jì)中起到了重要作用，因?yàn)樗鼈兌荚诖萍に匾蕾囆约膊》枷忝敢种苿┓矫嬗胁煌乃幚碜饔茫以谏婕把ㄋ谹2合成酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和艾滋病毒蛋白酶抑制劑的許多文獻(xiàn)中也報(bào)道過(guò)該類化合物。最近從海綿Cribrochalina菌藍(lán)色海綿中分離出吡啶并咪唑類結(jié)構(gòu)的抗生素類物質(zhì)。合成的20種左右的唑啉類化合物在測(cè)定藥理活性時(shí)發(fā)現(xiàn)其具有很強(qiáng)的殺菌活性。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 1.目的：合成惡唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三類化合物并對(duì)其藥效進(jìn)行探究。 2.基本思路：研讀針對(duì)靶點(diǎn)CETP酶的藥物專利及藥物分子設(shè)計(jì)文獻(xiàn)，采用CADD進(jìn)行設(shè)計(jì)，以先導(dǎo)化合物為基本架構(gòu)，設(shè)計(jì)、合成新的惡唑烷酮類化合物；采用電子等排原理合成吡咯啉酮類化合物，用于抗腫瘤藥物的研發(fā)；合成吡啶并咪唑類化合物，對(duì)其進(jìn)行抗菌活性測(cè)定，以便進(jìn)一步進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系探究。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 1.CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)通過(guò)介導(dǎo)脂質(zhì)在不同脂蛋白之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)脂代謝。此類藥物仍處于初步階段，具有很大的發(fā)展空間和實(shí)用價(jià)值。 2.吡咯啉酮結(jié)構(gòu)與CETP抑制劑惡唑烷酮具有一定的相似性，采用電子等排原理進(jìn)行合成，它們是對(duì)CETP抑制劑惡唑烷酮的Me－Too研究。 3.合成出12個(gè)吡啶并咪唑類化合物并經(jīng)過(guò)1HNMR確定其結(jié)構(gòu)，對(duì)該類化合物進(jìn)行了抗菌活性測(cè)定，結(jié)果表明其具有一定的抑菌作用。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 目前心腦血管疾病及腫瘤，是人類健康的兩大重要?dú)⑹郑瑫r(shí)抗生素耐藥性日益凸顯、多種耐藥性菌株不斷出現(xiàn)也是一大問(wèn)題。因而合成新的治療諸此疾病的相關(guān)藥物是藥物研發(fā)人員的當(dāng)務(wù)之急。我們合成的這三類化合物分別對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和高血脂癥、腫瘤以及多種致病細(xì)菌有一定的藥理作用，因而具有很好的現(xiàn)實(shí)意義和潛在價(jià)值。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 1.簡(jiǎn)介：抗生素耐藥性無(wú)論是在社區(qū)還是醫(yī)院，都是一個(gè)日益嚴(yán)重的問(wèn)題，因?yàn)橐炎C實(shí)多藥耐藥性的菌株不斷出現(xiàn)。針對(duì)這一問(wèn)題，一種方法是增強(qiáng)目前市場(chǎng)上合理使用抗生素的意識(shí)，另一方面即大力開發(fā)新型抗菌藥物。綜上所述，有必要合成一種新的重要化療藥物，提高藥物的抗菌活性，減小或避免耐藥性的累積，從而更好的縮短病人的治療時(shí)間。 2.實(shí)驗(yàn)方法：薄層色譜（TLC）分析用60 F254硅膠板（默克公司）。核磁共振譜分析采用Bruker Avance系列（400MHz）核磁共振儀，以二甲基亞砜為溶劑，四甲基硅烷做內(nèi)標(biāo)（TMS）。熔點(diǎn)測(cè)定采用XD-4數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定器。紅外光譜分析采用紅外光譜儀（布魯克光學(xué)）記錄。紫外可見光譜分析采用U-4100（日立）紫外可見分光儀。熒光測(cè)定采用LS -55熒光分光光度計(jì)（PerkineElmer）。 3.體外抗菌活性評(píng)價(jià)：對(duì)新合成的化合物進(jìn)行篩選，其抗菌活性用金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和S.黃體，采用肉湯稀釋法?；衔锏腗IC測(cè)定是觀察細(xì)菌在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)后該化合物能夠明顯抑制其生長(zhǎng)繁殖，將該濃度作為最低濃度。
獲獎(jiǎng)情況
- 撰寫了兩篇涉及該作品的SCI論文，一篇發(fā)表在晶體學(xué)報(bào)E雜志上，另外一篇更高檔次的已在EJMC（歐洲藥物化學(xué)）雜志上投稿，正處于審稿階段。
鑒定結(jié)果
- 合成的化合物結(jié)構(gòu)新穎，有較高的創(chuàng)新性和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，潛在經(jīng)濟(jì)效益也十分突出。
參考文獻(xiàn)
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同類課題研究水平概述
- 1. 自他汀類藥物問(wèn)世20年以來(lái)，一直沒有新型的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥上市，這一領(lǐng)域已然沉默太久。心臟病學(xué)家正在尋求能將心血管疾病治療推向更高水平的新藥，他們把升高HDL視為有高度希望的研究途徑，而CEPT抑制劑是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要途徑之一。 早在16年以前，就有學(xué)者提出CETP可能成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的靶點(diǎn)，而此后針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物研究一直在不斷推進(jìn)中。現(xiàn)在大家將更為期待的目光投向了另外2個(gè)3期臨床試驗(yàn)階段的CETP抑制劑dalcetrapib和anacetrapib，希望它們能為這一沉悶已久的領(lǐng)域帶來(lái)新的活力。 2. 3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮是合成治療糖尿病的新藥G1imepiride (格列美脲)的關(guān)鍵中間體。文獻(xiàn)合成總收率最高為29％ 重復(fù)文獻(xiàn)條件只得到5％的產(chǎn)物。通過(guò)監(jiān)控每一步產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)影響產(chǎn)率的關(guān)鍵在Reney Ni催化氫化一步。通過(guò)不斷改進(jìn)催化劑使總產(chǎn)率達(dá)到30％ 以上，而且使操作得到大大簡(jiǎn)化。參照此路線，合成了吡咯啉酮類化合物中間體3個(gè)，最終產(chǎn)物1個(gè)。 3. 對(duì)新合成的化合物進(jìn)行篩選，其抗菌活性用金黃色葡萄球菌（CMCC26112）、肺炎克雷伯菌（CMCC46117）和S.黃體（CMCC28001），采用肉湯稀釋法[16,17]，對(duì)每種化合物進(jìn)行二倍稀釋度的濃度范圍測(cè)試?；衔锏腗IC測(cè)定是觀察細(xì)菌在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)后該化合物能夠明顯抑制其生長(zhǎng)繁殖，將該濃度作為最低濃度。穆勒-韓丁肉湯為試驗(yàn)介質(zhì)，頭孢哌酮為標(biāo)準(zhǔn)藥物（陽(yáng)性對(duì)照），菌種和發(fā)酵液均購(gòu)自全國(guó)的藥品生物制品檢定所。
