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基本信息

項(xiàng)目名稱(chēng)：
新型FGFR1酪氨酸激酶抑制劑的合成及體外抗腫瘤活性研究
小類(lèi)：
生命科學(xué)
簡(jiǎn)介：
FGFR酪氨酸激酶抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)，而經(jīng)典抑制劑具有靶向選擇性差等缺點(diǎn)，科學(xué)家把目光轉(zhuǎn)向了新型抑制劑。EF24為一種靶點(diǎn)未知的抗腫瘤藥物，本文發(fā)現(xiàn)其為新型結(jié)構(gòu)的FGFR1抑制劑；并合成、篩選到多個(gè)活性?xún)?yōu)于EF24的類(lèi)似物；部分為可能克服經(jīng)典抑制劑耐藥性的新型非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，B和C類(lèi)有好的靶向選擇性，均有很好的研發(fā)前景；C4和C5有好的抗腫瘤和抗血管生成活性，具有好的成藥前景。
詳細(xì)介紹：
1. 研究背景 受體酪氨酸激酶（RTKs）在腫瘤細(xì)胞惡性增殖過(guò)程中有著重要的作用，目前很多臨床在用的腫瘤治療藥物屬于RTKs抑制劑。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）酪氨酸激酶也是RTKs中的一種，F(xiàn)GFR異常高表達(dá)與多種腫瘤密切相關(guān)。與其它生長(zhǎng)因子抑制劑相比，F(xiàn)GFR抑制劑研究相對(duì)較少。而最近多篇發(fā)表在nature等國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊上的綜述文章分析了FGFR作為多種腫瘤治療靶點(diǎn)的重要性和可行性，F(xiàn)GFR激酶抑制劑已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)。已經(jīng)上市的FGFR抑制劑都為經(jīng)典抑制劑，由于它們均作用于RTKs上保守的“ATP作用口袋”，因此具有特異靶向性差、副作用大、且易耐藥等缺點(diǎn)。 鑒于經(jīng)典競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的以上缺點(diǎn)，尋找能克服經(jīng)典抑制劑缺點(diǎn)的新型抑制劑藥物成為新的研究熱點(diǎn)，具有新骨架結(jié)構(gòu)或者在激酶上具有新作用靶位點(diǎn)的抑制劑已經(jīng)成為新型抑制劑研發(fā)的一個(gè)主流方向，非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑就屬于后一種類(lèi)型。06年在Nat Chem Biol上報(bào)道了研發(fā)非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的重要性，此類(lèi)抑制劑作用于各種RTKs 所特有的“非ATP作用口袋”，因此此類(lèi)抑制劑可能會(huì)克服經(jīng)典抑制劑的以上缺點(diǎn)；11年在J Biol Chem上首次報(bào)道了通過(guò)共結(jié)晶得到了非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑在FGFR1上的作用位點(diǎn)；接下來(lái)很可能會(huì)掀起一股研究此類(lèi)抑制劑的熱潮。 2. 研究?jī)?nèi)容 EF24為一種對(duì)結(jié)腸癌、卵巢癌等多種腫瘤具有很好治療作用的藥物(Cancer Res 2009, 68(6): 1962），但到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)作用的靶點(diǎn)。本文在前期工作中發(fā)現(xiàn)EF24對(duì)FGFR1酪氨酸激酶有明顯的抑制作用，其IC50達(dá)到14μmol/L。而EF24的結(jié)構(gòu)完全不同于臨床或者已經(jīng)報(bào)道的經(jīng)典ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，預(yù)期其和受體的作用模式可能不同于經(jīng)典抑制劑。 因此本文以EF24為先導(dǎo)物設(shè)計(jì)合成了4個(gè)系列（A、B、C和D類(lèi)）的新型EF24類(lèi)似物，合成的34個(gè)化合物大部分為新化合物，其中B、C和D類(lèi)為新結(jié)構(gòu)類(lèi)型，合成螺雜環(huán)類(lèi)化合物（B和C類(lèi)）采用的是高產(chǎn)率的“一鍋煮”反應(yīng)，且具有極高的區(qū)域選擇性和立體選擇性。 FGFR1激酶抑制活性實(shí)驗(yàn)顯示大部分A、B和C類(lèi)化合物都有較好的活性：化合物濃度在20μM時(shí)，有22個(gè)化合物的抑制率大于60%；其中13個(gè)化合物的IC50小于10 μmol/L，均優(yōu)于先導(dǎo)化合物EF24；螺雜環(huán)類(lèi)（B和C類(lèi)）的活性普遍很好，其中B3、C1、C4和C5的IC50均小于5μmol/L；B和C類(lèi)化合物有很好的靶向選擇性，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（KDR）激酶與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體beta（PDGFRb）激酶基本不表現(xiàn)出抑制活性，B和C類(lèi)化合物具有很好的研究開(kāi)發(fā)前景。 選擇典型的活性化合物進(jìn)行ATP競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)A16和B3為全新型的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，推測(cè)其它A、B和C類(lèi)化合物也屬于此類(lèi)抑制劑。A類(lèi)化合物雖然具有共平面的共軛結(jié)構(gòu)，但是其骨架完全不同于經(jīng)典抑制劑，因而其作用模式也不同于經(jīng)典抑制劑。B和C類(lèi)化合物為立體的螺雜環(huán)類(lèi)結(jié)構(gòu)，完全不同于經(jīng)典抑制劑的平面結(jié)構(gòu)，這也許是此類(lèi)化合物靶向選擇性好的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；為此我們提出了假說(shuō)：立體結(jié)構(gòu)的B和C類(lèi)螺雜環(huán)化合物由于其立體選擇性，恰好能夠進(jìn)入FGFR1所特有的“非ATP作用口袋”，但是其詳細(xì)分子作用機(jī)制還有待進(jìn)一步通過(guò)蛋白-藥物的分子對(duì)接和共結(jié)晶等方法進(jìn)行研究。 C4和C5對(duì)FGFR1高表達(dá)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U251）、人成骨肉瘤細(xì)胞（Saos-2）、人肺癌細(xì)胞（A549）、人宮頸癌細(xì)胞（HELA）具有好的抑制生長(zhǎng)活性，其中C4和C5在5μM時(shí)對(duì)U251和Saos-2的抑制活性非常明顯，且具有較好的量效關(guān)系。進(jìn)一步研究顯示，C4和C5對(duì)Saos-2中促增殖信號(hào)分子FGFR1激酶和Erk1/2的磷酸化水平有明顯的降低作用：作用16h時(shí)抑制效果最佳；化合物濃度為5μM時(shí)就有很好的抑制作用；具有很好的量效關(guān)系，其中C5尤其顯著。選擇C5進(jìn)一步進(jìn)行雞胚絨毛尿囊膜（CAM）微血管生成抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其在1mmol/L時(shí)就能明顯降低CAM微血管生成的數(shù)量。C4和C5為具有一定研究開(kāi)發(fā)前景的FGFR1激酶抑制劑。

作品圖片

  • 新型FGFR1酪氨酸激酶抑制劑的合成及體外抗腫瘤活性研究
  • 新型FGFR1酪氨酸激酶抑制劑的合成及體外抗腫瘤活性研究
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  • 新型FGFR1酪氨酸激酶抑制劑的合成及體外抗腫瘤活性研究
  • 新型FGFR1酪氨酸激酶抑制劑的合成及體外抗腫瘤活性研究

作品專(zhuān)業(yè)信息

撰寫(xiě)目的和基本思路

研發(fā)抗腫瘤藥效佳、靶向選擇性強(qiáng)的EF24類(lèi)新型FGFR1酪氨酸激酶抑制劑候選藥物。 以FGFR1激酶為靶標(biāo)，以前期發(fā)現(xiàn)的新型FGFR1激酶抑制劑EF24為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)合成類(lèi)似物；測(cè)定類(lèi)似物對(duì)FGFR1激酶的抑制活性（為表征靶向選擇性，用KDR與PDGFRb激酶做對(duì)照）；研究活性類(lèi)似物與ATP的競(jìng)爭(zhēng)性關(guān)系、對(duì)FGFR1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性和FGFR信號(hào)通路的抑制作用、對(duì)血管生成的抑制活性。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處

新型FGFR酪氨酸激酶抑制劑已成為抗腫瘤藥物的新熱點(diǎn)。 發(fā)現(xiàn)FGFR1激酶為靶點(diǎn)未知的抗腫瘤藥物EF24的新靶點(diǎn)，為其體內(nèi)抗腫瘤活性提供新機(jī)制； 尚未有文獻(xiàn)報(bào)道的新型FGFR1激酶抑制劑（EF24類(lèi)似物）；新型非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑（A16和B3）；靶向選擇性好（B和C類(lèi)）；治療腫瘤潛力（C4和C5）； 合成的大部分化合物為新化合物，用一鍋煮的方法高產(chǎn)率地合成了B、C類(lèi)新結(jié)構(gòu)類(lèi)型。

應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義

新型FGFR抑制劑藥物對(duì)腫瘤治療具有非常重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。本文發(fā)現(xiàn)了EF24的新靶點(diǎn)和新用途，這將增加其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。以EF24為先導(dǎo)物合成的多個(gè)類(lèi)似物活性?xún)?yōu)于EF24，B和C類(lèi)化合物好的靶向選擇性顯示其具有較好的研發(fā)前景。C4和C5優(yōu)秀的體外抗腫瘤等活性顯示它們具有好的成藥前景。EF24類(lèi)抑制劑屬于非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，該類(lèi)抑制劑能克服經(jīng)典抑制劑易耐藥等缺點(diǎn)，有更好的應(yīng)用前景。

學(xué)術(shù)論文摘要

為了發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥效佳、靶向選擇性強(qiáng)的新型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）激酶抑制劑。本文在前期工作中發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)未知的抗腫瘤藥物EF24為一種新型FGFR1抑制劑，以EF24為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)合成了4個(gè)系列（A、B、C和D）共34個(gè)類(lèi)似物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR及ESI-MS確認(rèn)；培養(yǎng)出活性化合物B3的單晶，并通過(guò)X衍射確證其屬于單斜晶系，空間群P21/n；FGFR1激酶抑制活性實(shí)驗(yàn)顯示，大部分A、B和C類(lèi)化合物都有較好的活性，其中B和C類(lèi)化合物有很好的靶向選擇性，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（KDR）激酶與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體beta（PDGFRb）激酶基本不表現(xiàn)出抑制活性；ATP競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)顯示A16和B3為新型的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑；B3、 C1、C4和C5對(duì)FGFR1高表達(dá)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U251）、人成骨肉瘤細(xì)胞（Saos-2）、人肺癌細(xì)胞（A549）、人宮頸癌細(xì)胞（HELA）都表現(xiàn)出了不同程度的抑制增殖活性，其中C4和C5尤為明顯，且具有較好的量效關(guān)系；C4和C5對(duì)Saos-2中FGFR1激酶和Erk1/2的磷酸化水平有明顯的降低作用，且具有很好的量效關(guān)系，C5尤其顯著；C5對(duì)雞胚絨毛尿囊膜（CAM）微血管生成有很好的抑制作用；C4和C5為具有一定研究開(kāi)發(fā)前景的FGFR1激酶抑制劑。

獲獎(jiǎng)情況

學(xué)生第一作者文章 ①Acta Cryst. E. 2010. E66, 03015. (SCI) ②Acta Cryst. E. 2010, E66, o2518. (SCI) ③新型FGFR1酪氨酸激酶抑制劑的合成及體外抗腫瘤活性研究, 中國(guó)藥學(xué)會(huì)2011年生化與生物技術(shù)藥物年會(huì)會(huì)議論文(已接收) 已申請(qǐng)專(zhuān)利 ①一類(lèi)新型螺雜環(huán)化合物及其作為治療劑的用途(201110120476.5) ② 新型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(201110139209.2) 學(xué)生課題資助 ①前期工作獲2010年浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目（2010R413019）資助 ②獲2011年浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目資助

鑒定結(jié)果

在指導(dǎo)老師的指導(dǎo)下，課題組成員在查閱文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出整體實(shí)驗(yàn)方案，克服一切困難順利完成了實(shí)驗(yàn)工作，并完成專(zhuān)利和論文的撰寫(xiě)工作，作品具有一定的創(chuàng)新性，在校和省賽中獲得了好成績(jī)。申報(bào)情況均屬實(shí)。

參考文獻(xiàn)

RTKs抑制劑研究現(xiàn)狀 1) Nat Rev Cancer 2009, 9(1): 28. 2) Nat Chem Biol. 2006, 2(7): 358. FGFR與腫瘤關(guān)系及其抑制劑研究現(xiàn)狀 1) Nat Rev Drug Discov 2009, 8(3): 235. 2) Nat Rev Cancer 2010, 10(2): 116. 3) Pharmacology & Therapeutics 2010, 125(1): 105. 4) Cancer Res 2010, 70(13): 5199 5) Cell Cycle 2009, 8(4): 580. 6) J Biol Chem. 2011. M110.213736 [pii]10.1074/jbc.M110.213736. EF24研究概括 1) Mol Cancer 2009, 8: 133. 2) Cancer Res 2009, 68(6): 1962.

同類(lèi)課題研究水平概述

1 受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑的研究現(xiàn)狀 以RTKs為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研發(fā)已成為藥物科學(xué)的熱點(diǎn)。研發(fā)RTKs抑制劑是治療相關(guān)腫瘤的有效辦法，已有近120種RTKs抑制劑藥物上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。多種生長(zhǎng)因子受體都屬于RTKs，目前臨床在用的RTKs抑制劑中，研究較多的是表皮生長(zhǎng)因子受體、人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等，而對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)的研究相對(duì)較少。 2 FGFR抑制劑的研究概述及經(jīng)典抑制劑的局限性 FGFR突變或異常高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤生成，已證實(shí)與之相關(guān)的腫瘤有：神經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺癌、成骨肉瘤、肺癌和宮頸癌等。最新在nature等國(guó)際著名雜志上相繼報(bào)道了以FGFR作為腫瘤治療靶點(diǎn)的重要性，顯然FGFR成了相關(guān)腫瘤治療的熱門(mén)靶點(diǎn)，F(xiàn)GFR抑制劑。以FGFR為靶標(biāo)對(duì)腫瘤治療的有效方法是研發(fā)FGFR抑制劑藥物。盡管已有其抑制劑藥物上市，但相對(duì)于其它生長(zhǎng)因子抑制劑來(lái)說(shuō)，F(xiàn)GFR抑制劑相對(duì)年輕，并逐漸成為新的熱點(diǎn)。已經(jīng)有多種經(jīng)典FGFR抑制劑藥物上市。但經(jīng)典抑制劑共同的缺點(diǎn)是：特異靶向性差，副作用大，且易耐藥。其主要原因是：經(jīng)典抑制劑都是RTKs的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于高度保守的ATP結(jié)合域，該結(jié)合域的三維結(jié)構(gòu)在幾乎所有的RTKs家族中都高度保守，因而降低了藥物的靶向選擇性，增加了其體內(nèi)毒性。 3 克服經(jīng)典抑制劑缺點(diǎn)的新型FGFR抑制劑 鑒于經(jīng)典競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的以上缺點(diǎn)，近年來(lái)研究人員開(kāi)始尋找可以克服以上缺點(diǎn)的新型抑制劑。其中新骨架結(jié)構(gòu)或者在激酶上新作用位點(diǎn)藥物的研發(fā)是新型抑制劑研發(fā)的一個(gè)主流方向，非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑就屬于后一種類(lèi)型。06年在Nat Chem Biol上報(bào)道了研發(fā)非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的重要性，此類(lèi)抑制劑作用于各種RTKs 所特有的“非ATP作用口袋”，因此此類(lèi)抑制劑可能會(huì)克服經(jīng)典抑制劑的以上缺點(diǎn)；11年在J Biol Chem上首次報(bào)道了通過(guò)共結(jié)晶得到了非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑在FGFR1上的作用位點(diǎn)；非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)。 本文在發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)未知的抗腫瘤藥物EF24為新型FGFR1抑制劑的基礎(chǔ)上，篩選到多個(gè)活性?xún)?yōu)于EF24的抑制劑，其中A16和B3為非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，且B和C類(lèi)化合物有好的靶向選擇性，其原因很可能是與此類(lèi)抑制劑作用于FGFR1所特有的“非ATP作用口袋”有關(guān)。
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