基本信息
- 項目名稱：
- 基于計算機模擬技術的新型抗腫瘤藥物分子的發(fā)現(xiàn)
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 科技發(fā)明制作A類
- 簡介：
- 本項目有效的將計算機模擬技術應用到新型抗腫瘤藥物分子的發(fā)現(xiàn)，構建了針對Bcl-2蛋白和CDK1蛋白的藥物快速篩選模型，可有效的縮短新型抗腫瘤藥物研發(fā)的周期，節(jié)省大量的人力物力。在實際應用中已發(fā)現(xiàn)多個對CDK1具有抑制劑作用的新型先導化合物，有進一步開發(fā)成為抗腫瘤藥物的價值。同時本項目通過方法學研究，探索了多種電荷計算方法在分子對接研究中的適用性，有效的提高了分子模擬的精度。
- 詳細介紹：
- 本研究綜合應用比較分子立場分析、高通量虛擬篩選、分子對接、分子相似性分析等多項國際先進的計算機模擬技術，針對新型抗腫瘤藥物靶點Bcl-2蛋白和CDK1蛋白構建了藥物篩選與發(fā)現(xiàn)平臺,并成功利用該平臺的發(fā)現(xiàn)一系列具有生物學活性的新型抗腫瘤藥物前體，目前正在進行深入開發(fā)，有成為新型抗腫瘤藥物分子的潛力。因此，本研究可應用于新型抗腫瘤藥物分子的合理設計與快速發(fā)現(xiàn)，能夠快速、高效的發(fā)現(xiàn)大量藥物線索，有效的節(jié)省了研發(fā)時間與經(jīng)費，運用前景廣闊。 研究成果簡介： 1.以第一發(fā)明人申報國家發(fā)明專利三項，國內外科技查新結果為：未見相同文獻報道； 2.發(fā)表SCI論文1篇（《Protein and Peptide Letters》，第一作者，影響因子1.755)； 3.發(fā)表中文核心論文一篇（《中國新藥雜志》，第一作者，即將于2011年7月第14期刊出）； 4.發(fā)表會議論文一篇（“方圓制藥第三屆全國大學生藥苑論壇”） 5.已投稿SCI論文一篇（《Journal of Compuational Chemistry》,第一作者，影響因子3.769）。 研究內容簡介： 1. 基于Bcl-2蛋白抑制劑的三維定量構效關系研究。 在一系列已知Bcl-2蛋白抑制劑基礎上，運用比較分子立場分析法（CoMFA）構建了該類藥物的三維定量構效關系模型（3D-QSAR）。結合分子相似性分析、分子能量優(yōu)化、柱濾值與閾值優(yōu)化等多種手段，有效的提高模型的合理性，獲得了具有良好預測能力的3D-QSAR模型，可用于指導今后該類抑制劑的合理設計與生物活性預測。 2. 以Bcl-2蛋白為抗腫瘤藥物靶點的虛擬篩選模型。 以Bcl-2蛋白為靶點，構建了快速虛擬篩選模型，并利用該模型從ZINC小分子片庫和天然產物庫中篩選確定了10個對Bcl-2蛋白具有潛在結合能力的化合物。該項虛擬篩選模型主要基于加州大學洛杉磯分校Kuntz課題組研發(fā)的Dock程序和美國斯克利普斯研究所研發(fā)的AutoDock程序。 3. 針對CDK1抑制劑的快速篩選方法及應用——發(fā)現(xiàn)新型CDK1抑制劑。 結合高通量虛擬篩選及體外活性測試，對ZINC化合物庫中110萬個化合物進行了藥物篩選研究。CDK1蛋白的三維結構通過同源建模方式獲得；篩選用的小分子數(shù)據(jù)庫利用類藥性篩選剔除成藥性差的化合物，提高了成功率；最終結果采用多種打分函數(shù)進行一致性分析。通過體外活性測試目前發(fā)現(xiàn)了5個對CDK1具有一定抑制作用的新型化合物，有進一步開發(fā)的價值。 4. 分子對接軟件方法學研究——提高模擬精度。 分子對接技術被廣泛的應用于生物大分子與配體結合模式預測及高通量虛擬篩選，在現(xiàn)代創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)中占據(jù)重要地位。AutoDock因其開放性和高精度已成為當前分子模擬研究中應用最廣、引用率最高的程序。已有研究發(fā)現(xiàn)，小分子電荷的計算對于分子對接的準確性有一定影響，但迄今為止未有針對AutoDock程序的系統(tǒng)研究報道。因此，我們選用了8種半經(jīng)驗和經(jīng)驗電荷計算方法，研究了其在分子對接研究中的表現(xiàn)，探索不同類型電荷在分子對接研究中的適用性，有效的提高了模擬精度。
作品圖片
作品專業(yè)信息
設計、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點、技術關鍵和主要技術指標
- 一、基本思路：Bcl-2和CDK1是國內外新型抗腫瘤藥物研究的熱點，然而目前有兩個突出問題制約著國內該類藥物的研究，一是研發(fā)周期長、成功率低、投資巨大，二是多數(shù)具有較好前景的藥物前體被國外研究機構控制。本研究旨在利用計算機模擬技術針對Bcl-2和CDK1進行藥物設計與篩選，有效的縮短了研發(fā)時間、提高了成功率，同時已發(fā)現(xiàn)多個未見報道的新型藥物前體，為針對Bcl-2和CDK1的新型抗腫瘤藥物分子研究提供基礎。 二、創(chuàng)新點: 針對Bcl-2和CDK1這兩個新型的抗腫瘤藥物靶點，應用計算機模擬技術探索藥物發(fā)現(xiàn)的新方法并尋找新的候選藥物分子。 三、主要技術指標：1.運用比較分子立場分析法（CoMFA）構建了Bcl-2蛋白抑制劑的三維定量構效關系模型（3D-QSAR），可用于指導今后該類抑制劑的合理設計與生物活性預測；2.以Bcl-2蛋白為靶點，構建了計算機快速虛擬篩選模型，并利用該模型初步確定了10個對Bcl-2蛋白具有潛在結合能力的化合物；3.以CDK1為靶點，結合高通量虛擬篩選及體外活性測試，對ZINC化合物庫中110萬個化合物進行了藥物篩選研究，最終發(fā)現(xiàn)5個對CDK1有抑制作用的新型化合物，具有進一步深入研究開發(fā)的價值；4.已有研究發(fā)現(xiàn)，化合物電荷的計算對于分子對接結果的準確性有較大影響，但對于公認的高精度對接軟件AutoDock尚無該方面的系統(tǒng)研究。我們研究了8種電荷計算方法對AutoDock對接結果精度的影響，探索不同類型電荷在分子對接研究中的適用性，有效的提高了的精度。
科學性、先進性
- 目前，針對新型抗腫瘤靶點Bcl-2和CDK1進行高特異性抗腫瘤藥物分子的研發(fā)是當前新藥研發(fā)的重要方向。本研究運用多項國際先進的計算機模擬技術（比較分子立場分析、高通量虛擬篩選、分子對接等），針對Bcl-2和CDK1構建了藥物篩選與發(fā)現(xiàn)平臺，并利用該平臺成功的發(fā)現(xiàn)了多個新型抗癌藥物前體，有進一步開發(fā)成為新型抗腫瘤藥物的價值。 與現(xiàn)有技術相比：（1）本研究選擇的靶點為Bcl-2蛋白和CDK1蛋白，與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物靶點RNA、DNA、微管蛋白相比具有高效、低毒、選擇性強的優(yōu)點；（2）本研究所采用的計算機模擬技術與傳統(tǒng)藥物研發(fā)的“泛泛合成，隨機篩選”相比，能夠快速、高效的發(fā)現(xiàn)大量藥物線索，節(jié)省了研發(fā)時間與經(jīng)費。 本項目在國內外同行評價中，獲得中國工程院院士和《Medicinal Research Reviews》主編（全球最高級別的藥學類學術期刊之一，影響因子8.92）的認可與推薦。研究內容在國內外具備新穎性，經(jīng)國內外查新均未見相同文獻報道。
獲獎情況及鑒定結果
- 1、本作品獲得第十二屆“挑戰(zhàn)杯”山東省大學生學生課外科技創(chuàng)新競賽特等獎； 2、申報國家發(fā)明專利三項（201110146392.9；201110146209.5；201110146236.2）； 3、委托山東省化工信息中心進行三項專利的科技查新，查新結論均為:國內外未見有相同文獻報道； 4、學術論文被SCI索引期刊《Protein and Peptide Letters》收錄,影響因子1.755 ; 在第三屆全國大學生藥苑論壇中獲優(yōu)秀論文獎；在學?！拔逅摹闭撐脑u比中獲一等獎。
作品所處階段
- 實驗室階段
技術轉讓方式
- 專利
作品可展示的形式
- 圖片，樣品，現(xiàn)場演示，錄像
使用說明,技術特點和優(yōu)勢,適應范圍,推廣前景的技術性說明,市場分析,經(jīng)濟效益預測
- 本研究利用計算機模擬技術（三維定量構效關系、高通量虛擬篩選等），構建了針Bcl-2蛋白和CDK1的藥物篩選平臺，可應用于新型抗腫瘤藥物先導化合物的合理設計與快速篩選，有效的縮短研發(fā)時間、降低研發(fā)費用。目前利用該平臺已發(fā)現(xiàn)多個新型先導化合物對CDK1具有抑制活性，在未來新型的抗腫瘤藥物開發(fā)中具有廣泛的應用前景。同時，通過方法學研究探索了不同電荷在分子對接中的適用性，有效的提高了分子對接模擬的精度，為國內外該技術的應用提供了理論基礎。 抗腫瘤藥物在醫(yī)藥行業(yè)中中占據(jù)著重要的地位。據(jù)IMS統(tǒng)計，2008年全球抗腫瘤藥物銷售額達到 482億美元，預測2012年市場規(guī)模將達到800億美元。在我國，2008年抗腫瘤藥物銷售額達到58.45億元。新型抗腫瘤藥物分子的研發(fā)具有良好的市場前景。
同類課題研究水平概述
- 20世紀80年代中期，計算機模擬技術應用于創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化取得突破性進展，許多藥物分子設計新方法快速發(fā)展，如基于生物大分子三維結構的分子對接（Molecular Docking）方法和基于藥物小分子的三維定量構效關系分析方法和數(shù)據(jù)庫搜尋方法等。近年來，基于計算機模擬技術的藥物分子設計已作為一種實用化的工具介入到了藥物研究的各個環(huán)節(jié)，并成為創(chuàng)新藥物研究的核心技術之一。目前，美、英、日、德、法等發(fā)達國家均有一批由著名科學家?guī)ьI的研究團隊從事該領域的理論和應用研究。在我國，上海藥物研究所、中國醫(yī)學科學院藥物研究所也在該領域取得突出的成績。迄今，在計算機模擬技術的基礎上，已有許多藥物被設計、合成并成功發(fā)表和上市，這也標志著該領域的研究已開始向實用化方向邁進，已成為創(chuàng)新藥物研究的核心技術之一。 近年來，隨著人們對細胞周期相關信號通路和細胞凋亡機制的深入研究，許多新型抗腫瘤藥物靶點逐漸問世，針對該類靶點進行高效、低毒、高選擇性的新型抗腫瘤藥物的研發(fā)已成為當前腫瘤藥物研究的熱點。其中，B-細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）這兩個蛋白家族作為重要的細胞凋亡調節(jié)因子，是重要的新型抗腫瘤藥物分子作用靶點，已有多個針對該類靶點的藥物進入了臨床試驗研究。但目前針對這兩個蛋白家族中的亞型Bcl-2亞型蛋白和CDK1亞型蛋白，仍然缺少真正具有選擇性抑制的藥物分子。 我們在研究中發(fā)現(xiàn)，國內外學者在Bcl-2和CDK1藥物研究中，未能綜合應用三維定量構效關系、高通量虛擬篩選等技術，在本項目中我們將充分利用計算機模擬技術的優(yōu)勢，針對Bcl-2蛋白和CDK1進行新型抗腫瘤藥物分子的發(fā)現(xiàn),為人類健康事業(yè)作出貢獻。
