基本信息
- 項目名稱：
- Irgm1通過自噬調節(jié)ox-LDL誘導的泡沫細胞形成
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 免疫相關GTP酶Irgm1在調節(jié)巨噬細胞免疫功能中發(fā)揮重要作用，本研究證實Irgm1通過自噬促進巨噬細胞源性泡沫細胞的形成，為以Irgm1為靶點治療動脈粥樣硬化提供可靠的科學依據(jù)。
- 詳細介紹：
- 在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中, 巨噬細胞對LDL的吞噬在動脈粥樣斑塊的形成起著舉足輕重的作用。Irgm1屬于小GTPase家族成員, 對免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)意義重大。最新研究表明: Irgm1介導的自噬參與巨噬細胞對胞內寄生菌的處理及清除。而Irgm1在非感染性疾病中的作用, 至今仍不完全清楚。根據(jù)上述研究結果, 我們假設Irgm1介導的自噬參與巨噬細胞對LDL的處理并促進巨噬細胞來源的泡沫細胞形成。我們的前期工作表明，伴隨胞內ox-LDL的堆積，巨噬細胞中Irgm1的表達顯著增高,同時應用自噬誘導劑雷帕霉素和饑餓處理大幅度增加巨噬細胞內ox-LDL的含量, 而基因敲除巨噬細胞Irgm1明顯抑制了這種現(xiàn)象。我們的研究提示Irgm1促進巨噬細胞內ox-LDL的吞噬積累和泡沫細胞形成, 并且這種作用可能與Irgm1調節(jié)的自噬有關，為以Irgm1為靶治療動脈粥樣硬化提供可靠的科學依據(jù)。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 巨噬細胞源性泡沫細胞形成是動脈粥樣硬化的重要病理特征之一，免疫相關GTP酶Irgm1在調節(jié)巨噬細胞免疫功能中發(fā)揮重要作用，但Irgm1在巨噬細胞源性泡沫細胞形成中的作用及其機制并不清楚。本研究旨在證實Irgm1通過自噬促進巨噬細胞源性泡沫細胞的形成。本研究為以Irgm1為靶點治療動脈粥樣硬化提供可靠的科學依據(jù)。
科學性、先進性及獨特之處
- 1.首次證實Irgm1調節(jié)泡沫細胞生成和動脈粥樣硬化發(fā)生。 2.率先提出Irgm1通過促進自噬而促進泡沫細胞形成。 3.率先提出Irgm1可作為動脈粥樣硬化治療靶點的假設。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥嚴重威脅現(xiàn)代人們的健康，給國家?guī)砭薮蟮慕洕鷵p失和沉重的社會負擔。其主要病理特征是泡沫細胞的形成和積聚。本研究的前期工作證實Irgm1的缺失可抑制巨噬細胞對ox-LDL的吞噬和泡沫細胞的形成，提示以Irgm1為靶治療動脈粥樣硬化具有廣闊應用前景。本研究進一步闡述Irgm1促進泡沫細胞形成的具體機制，提出抑制Irgm1及其引起的自噬可作為治療動脈粥樣硬化的靶點。
學術論文摘要
- 在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中, 巨噬細胞對LDL的吞噬在動脈粥樣斑塊的形成起著舉足輕重的作用。Irgm1屬于小GTPase家族成員, 對免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)意義重大。最新研究表明: Irgm1介導的自噬參與巨噬細胞對胞內寄生菌的處理及清除。而Irgm1在非感染性疾病中的作用, 至今仍不完全清楚。根據(jù)上述研究結果, 我們假設Irgm1介導的自噬參與巨噬細胞對LDL的處理并促進巨噬細胞來源的泡沫細胞形成。我們的前期工作表明，伴隨胞內ox-LDL的堆積，巨噬細胞中Irgm1的表達顯著增高,同時應用自噬誘導劑雷帕霉素和饑餓處理大幅度增加巨噬細胞內ox-LDL的含量, 而基因敲除巨噬細胞Irgm1明顯抑制了這種現(xiàn)象。我們的研究提示Irgm1促進巨噬細胞內ox-LDL的吞噬積累和泡沫細胞形成, 并且這種作用可能與Irgm1調節(jié)的自噬有關，為以Irgm1為靶治療動脈粥樣硬化提供可靠的科學依據(jù)。
獲獎情況
- 我校第六屆春雷計劃課外科技學術作品大賽特等獎
鑒定結果
- 無
參考文獻
- 1.Science 2003,302,654-659； 2.Nature Immunology.2008,9:1279-1287； 3.Nature Immunology 2009,10: 907-919； 4.Science 2006,313,1438–1441； 5.J. Clin. Invest 1997;99:2752-2761； 6.Circulation Research.2009;104:304-317
同類課題研究水平概述
- 動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥嚴重影響人們的生命健康。大量研究表明，巨噬細胞源性泡沫細胞在疾病發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。但目前對其形成的具體機制仍不清楚。近些年來，大量文獻報道p47 GTP酶家族成員在巨噬細胞抗感染過程中發(fā)揮重要作用[1]。但其中尤為引人關注的是Irgm1，作為IFN-g依賴性的p47 GTP酶，Irgm1在結核分枝桿菌[2-5]，鼠弓形蟲[1]等的感染中均發(fā)揮積極的抵抗作用，而這種作用可能有賴于兩種相互關聯(lián)的機制:1）其促進包含病原微生物的吞噬泡和溶酶體融合而發(fā)揮抗感染作用[4]；2）其誘導自噬發(fā)生以殺滅清除病原菌[5]。細胞自噬是近年來較為受人關注的領域,大量研究證實，自噬調節(jié)動脈粥樣硬化的發(fā)生，但目前對于其具體作用仍存在爭議。有研究顯示，自噬可通過促進LDL代謝和誘導巨噬細胞發(fā)生自噬性細胞死亡而抑制泡沫細胞的形成和局部炎癥程度；但有學者卻認為自噬可促進LDL代謝后產生一類蠟樣脂，這類代謝物可抑制溶酶體酶的活性，從而使細胞失去降解更多LDL的能力，最終導致大量LDL在細胞內積聚和細胞死亡的發(fā)生[7]。作為IFN-g調節(jié)通路的下游信號分子，Irgm1是否也參與動脈粥樣硬化的發(fā)生，它是否會參與巨噬細胞源性泡沫細胞的形成？如果參與， Irgm1扮演的角色是促進疾病的發(fā)生/泡沫細胞形成還是抑制疾病的發(fā)生/泡沫細胞形成，其作用的發(fā)揮是否與自噬相關？我們利用動物模型和體外原代巨噬細胞源性泡沫細胞的誘導等實驗手段，初步驗證IFN-g依賴性的p47 GTP酶Irgm1參與巨噬細胞源性泡沫細胞的形成及動脈粥樣硬化的發(fā)生，而且該過程與自噬相關，并且進一步證明Irgm1的缺失抑制了泡沫細胞的形成，而雷帕霉素及饑餓誘導的自噬可部分減弱這種抑制作用。上述實驗結果提示，Irgm1可能通過誘導自噬的發(fā)生而促進泡沫細胞的形成和動脈粥樣硬化的發(fā)生，為以Irgm1為靶治療動脈粥樣硬化提供科學依據(jù)。
