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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 注射劑中熱原專用超濾膜及在線檢測(cè)儀
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品
- 小類：
- 機(jī)械與控制
- 大類：
- 科技發(fā)明制作A類
- 簡(jiǎn)介：
- 本作品設(shè)計(jì)的內(nèi)毒素專用超濾膜以及在線內(nèi)毒素檢測(cè)儀器，從根本上解決了超濾技術(shù)在注射劑生產(chǎn)中的熱原去除難題，在線檢測(cè)儀器實(shí)現(xiàn)了內(nèi)毒素污染狀況的實(shí)時(shí)監(jiān)控，提高注射劑用藥安全性。這兩件發(fā)明的有機(jī)組合串聯(lián)，達(dá)到了熱原指標(biāo)零風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)的最高技術(shù)要求，使注射液生產(chǎn)過(guò)程體系能夠保障內(nèi)毒素含量達(dá)到免檢的安全限量要求，確保注射液產(chǎn)品質(zhì)量。
- 詳細(xì)介紹：
- 1.內(nèi)毒素專用超濾膜 脂多糖結(jié)構(gòu)的內(nèi)毒素在水溶液中團(tuán)聚成膠團(tuán)狀締合物，在膜分離過(guò)程中，膠團(tuán)與膜接觸時(shí)會(huì)影響其存在形式，其外緣親水鏈如果與膜的親合力很強(qiáng)，團(tuán)聚分子會(huì)因糖鏈與膜之間過(guò)強(qiáng)的親合力而分散，改變了團(tuán)聚狀態(tài)，因此，一般超濾膜截留的是在膜表面分散的單分子。 本項(xiàng)目發(fā)明的關(guān)鍵在于，調(diào)節(jié)膜材質(zhì)，減小超濾膜對(duì)膠團(tuán)外緣糖鏈的親和力，使內(nèi)毒素在膜表面仍呈團(tuán)聚態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)團(tuán)聚大分子的截留。膜材質(zhì)及膜孔徑的優(yōu)選，使大孔徑膜在實(shí)現(xiàn)去除熱原的同時(shí)，不會(huì)對(duì)一般中藥成分（如人參皂苷類成分等）造成明顯影響。 內(nèi)毒素專用超濾膜孔徑為5-20萬(wàn)分子量，試驗(yàn)中測(cè)得內(nèi)毒素去除率達(dá)90%以上，對(duì)中藥成分（如三七或人參成分）無(wú)明顯影響，；待測(cè)藥液（內(nèi)毒素濃度5-5000EU/ml），超濾后（可二級(jí)超濾）內(nèi)毒素濃度在安全限度之內(nèi) 2.內(nèi)毒素在線監(jiān)測(cè)儀 實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素的粒徑分布與內(nèi)毒素濃度具有相關(guān)性，高濃度內(nèi)毒素的粒徑分布主要在200~500 nm之間；低濃度內(nèi)毒素的粒徑主要分布于10~20 nm和200~500 nm之間，因此本項(xiàng)目從內(nèi)毒素存在的膠粒光學(xué)特征中獲得啟發(fā)，依據(jù)激光散射技術(shù)，研制符合注射劑生產(chǎn)中的內(nèi)毒素檢測(cè)的專屬儀器，此儀器應(yīng)以控制注射劑生產(chǎn)中內(nèi)毒素污染為目標(biāo)，其特征為在線、快速、高靈敏，且價(jià)格低廉，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)線中的內(nèi)毒素在線監(jiān)控。 2.1 新型內(nèi)毒素檢測(cè)儀的研制 2.1.1針對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素團(tuán)聚后的光學(xué)特征，使用高性能硬件，優(yōu)化光路和散射光接收器，提高內(nèi)毒素檢測(cè)靈敏度，并匹配適于內(nèi)毒素粒徑分布的計(jì)算分析軟件。進(jìn)一步對(duì)檢測(cè)器結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，適宜于在線檢測(cè)，并設(shè)計(jì)預(yù)警軟件，對(duì)生產(chǎn)線中實(shí)時(shí)取樣的樣品液中的細(xì)菌內(nèi)毒素采用檢測(cè)曲線控制，設(shè)定安全范圍，從而實(shí)現(xiàn)在線檢測(cè)、預(yù)警一體化的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)儀器。 2.1.2內(nèi)毒素檢測(cè)儀裝置結(jié)構(gòu) 此新型的內(nèi)毒素在線檢測(cè)的內(nèi)部構(gòu)造包括：光源、光束處理單元、在線檢測(cè)池、散射光接收器及相應(yīng)的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換處理系統(tǒng)。 光源采用波長(zhǎng)632.8nm的He-Ne激光器雙光束，只選擇顆粒真正產(chǎn)生的單散射信號(hào)部分，去除干擾信號(hào)，激光源在降低對(duì)樣品熱效應(yīng)的同時(shí)，加大功率，并針對(duì)樣品，選擇合適的發(fā)射功率和波長(zhǎng)，自動(dòng)調(diào)節(jié)激光衰減； 對(duì)散射光接受器為光電二極管(APD)檢測(cè)器，多角度多點(diǎn)接收，暗基數(shù)小，靈敏度高，速度快，性能穩(wěn)定，通過(guò)光電二極管將散射光信號(hào)接收并轉(zhuǎn)換成電信號(hào)，并配有相應(yīng)的電信號(hào)放大器。 數(shù)據(jù)處理器是對(duì)光強(qiáng)轉(zhuǎn)化的電信號(hào)，經(jīng)自相關(guān)運(yùn)算得到相關(guān)曲線，再由相應(yīng)的軟件分析出平移擴(kuò)散系數(shù)，最后經(jīng)stoken-Einstein公式，計(jì)算出粒徑分布。 2.1.3檢測(cè)池在線性改造 目前粒徑檢測(cè)儀中所采用的檢測(cè)池，均是針對(duì)樣品離線檢測(cè)而設(shè)計(jì)的,此檢測(cè)池通過(guò)外加樣品，將樣品池放于檢測(cè)器中進(jìn)行檢測(cè)，無(wú)法避免環(huán)境中微粒對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響；在對(duì)不同樣品測(cè)試時(shí)，還需要通過(guò)清洗，更換藥液，容易引起待檢測(cè)樣品之間的交叉污染，此檢測(cè)池?zé)o法滿足注射劑的在線檢測(cè)的要求. 經(jīng)過(guò)本項(xiàng)目組的試驗(yàn)考察，根據(jù)注射劑生產(chǎn)線特點(diǎn)，研制出適于注射劑生產(chǎn)線中在線檢測(cè)的樣品檢測(cè)池，采用類似流動(dòng)比色池的方法，與檢測(cè)樣品溶液直接連接，實(shí)現(xiàn)注射劑生產(chǎn)的在線監(jiān)控.此檢測(cè)池可以實(shí)線與生產(chǎn)線的同步連接、監(jiān)控，根據(jù)注射劑品種設(shè)置采樣點(diǎn)間隔，關(guān)閉進(jìn)液口和出液口，使待檢測(cè)溶液呈現(xiàn)靜止?fàn)顟B(tài)，對(duì)注射劑內(nèi)毒素污染狀況進(jìn)行監(jiān)控. 2.1.4在線預(yù)警軟件 根據(jù)內(nèi)毒素粒徑分布峰強(qiáng)度、粒徑分布范圍與內(nèi)毒素濃度的相關(guān)性。分別檢測(cè)不同細(xì)菌內(nèi)毒素濃度粒徑分布圖，并制作各濃度標(biāo)準(zhǔn)圖譜，在對(duì)注射劑進(jìn)行生產(chǎn)線在線監(jiān)控時(shí)，對(duì)實(shí)時(shí)監(jiān)控的粒徑分布圖與內(nèi)毒素超標(biāo)圖譜進(jìn)行相似度計(jì)算，當(dāng)相似度大于0.9時(shí)，觸發(fā)預(yù)警開(kāi)關(guān). 對(duì)注射劑生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)控時(shí)，當(dāng)細(xì)菌內(nèi)毒素濃度超過(guò)注射液限度值時(shí)，粒徑分布峰會(huì)發(fā)生明顯變化，同時(shí)相似度曲線發(fā)生大幅波動(dòng)，觸發(fā)預(yù)警系統(tǒng)，從而關(guān)閉生產(chǎn)管路，及時(shí)發(fā)現(xiàn)污染，最大程度的保證已生產(chǎn)出成品的安全性，減少企業(yè)的經(jīng)濟(jì)損失。 2.1.5內(nèi)毒素檢測(cè)儀樣機(jī) 本項(xiàng)目組研制出的內(nèi)毒素檢測(cè)儀是世界首臺(tái)基于內(nèi)毒素在溶液中存在狀態(tài)，能實(shí)現(xiàn)在線檢測(cè)的內(nèi)毒素檢測(cè)儀。測(cè)試過(guò)程在電腦控制下全自動(dòng)完成，自動(dòng)選擇最佳測(cè)試參數(shù)（如通道數(shù)、延時(shí)時(shí)間等），工作穩(wěn)定可靠，操作方便 ，測(cè)試速度快，每測(cè)一個(gè)樣品只需2～5分鐘，可多次全自動(dòng)連續(xù)測(cè)試，達(dá)到最佳的測(cè)試精度和重復(fù)性。 ①技術(shù)性能：在3min內(nèi)可以完成樣品取樣、檢測(cè)、結(jié)果輸出，并通過(guò)預(yù)警曲線反映制劑中細(xì)菌內(nèi)毒素的水平，其檢測(cè)最低限達(dá)到0.25EU/ml，在注射用水（0.5EU/ml）及制劑的安全范圍之內(nèi)。 ②技術(shù)參數(shù)：儀器檢測(cè)指標(biāo)：1、粒子檢測(cè)范圍：1-1000nm 2、波長(zhǎng)準(zhǔn)確度：誤差≤0.1° 3、細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)限：≤0. 25EU/ml 4、細(xì)菌內(nèi)毒素濃度范圍：0. 5-100EU/ml 5、重現(xiàn)性：重現(xiàn)性的典型誤差均小于1% 6、樣品檢測(cè)周期：1-3分鐘。 7、準(zhǔn)確度：小于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO13321允許誤差范圍； 8、儀器檢測(cè)類型：固定比色池與連續(xù)檢測(cè)的流動(dòng)檢測(cè)池在線監(jiān)控指標(biāo)：1、在線檢測(cè)結(jié)果與離線檢測(cè)結(jié)果的差異性低于5% 2、檢測(cè)池流速可調(diào)，樣品異常在6分種內(nèi)完成報(bào)警 3、檢測(cè)池體積：0.5-5ml 4、預(yù)警限度范圍：與內(nèi)毒素超標(biāo)圖譜相似度大于0.9或內(nèi)毒素含量變化超過(guò)50%，自動(dòng)預(yù)警軟件 5、連續(xù)檢測(cè)頻度：次/5-10分鐘，具體由實(shí)際生產(chǎn)條件確定。 ③技術(shù)水平：此儀器對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒的檢測(cè)充分考慮了注射劑特別是中藥注射劑的生產(chǎn)特點(diǎn)，這在國(guó)內(nèi)外將是首次以檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素的粒徑分布特征，檢測(cè)周期低于3min，已經(jīng)研制出的內(nèi)毒素檢測(cè)儀靈敏度達(dá)到目前注射用水內(nèi)毒素含量限度指標(biāo)（0.5EU/ml），超過(guò)制劑內(nèi)毒素含量限度指標(biāo)（1-10EU/ml）
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作品專業(yè)信息
設(shè)計(jì)、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 1.作品設(shè)計(jì)、發(fā)明的目的（1）熱原專用超濾膜：特異性地去除中藥注射液中的熱原，且對(duì)中藥成分無(wú)明顯影響，使制劑過(guò)程零風(fēng)險(xiǎn)（2）在線監(jiān)測(cè)儀：在不消耗試劑，不污染藥液的基礎(chǔ)上，快速、連續(xù)、在線檢測(cè)注射液中內(nèi)毒素是否超標(biāo) 2.基本思路（1）熱原專用超濾膜：內(nèi)毒素在溶液中呈團(tuán)聚態(tài)，通過(guò)優(yōu)選膜材質(zhì)，調(diào)節(jié)膜材質(zhì)中親水與疏水材料的比例，優(yōu)選膜孔徑，使得注射液中內(nèi)毒素很好地去除，有效成分基本不受影響。（2）在線檢測(cè)儀:實(shí)驗(yàn)偶然發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素在溶液中呈團(tuán)聚態(tài)，根據(jù)其光散射特征優(yōu)化普通檢測(cè)儀的軟硬件，制得可以快速檢測(cè)和在線監(jiān)控與預(yù)警的高靈敏度內(nèi)毒素檢測(cè)儀。 3.創(chuàng)新點(diǎn) 截留熱原的模式創(chuàng)新、內(nèi)毒素檢測(cè)原理有獨(dú)特的原創(chuàng)性；應(yīng)用領(lǐng)域創(chuàng)新；技術(shù)創(chuàng)新。 4.技術(shù)關(guān)鍵 4.1通過(guò)優(yōu)選膜材質(zhì)及膜孔徑，不破壞內(nèi)毒素在膜表面的團(tuán)聚態(tài)，實(shí)現(xiàn)截留大分子的目的，且對(duì)一般中藥成分無(wú)明顯影響 4.2提高各硬件性能，優(yōu)化光路和散射光接收器，提高內(nèi)毒素檢測(cè)靈敏度，保證穩(wěn)定性，對(duì)檢測(cè)器結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，實(shí)現(xiàn)在線檢測(cè)。 5.主要技術(shù)指標(biāo) 5.1熱原專用超濾膜孔徑為5-20萬(wàn)分子量、內(nèi)毒素濃度為5-5000EU/ml的待測(cè)藥液超濾后濃度在安全限度之內(nèi)。 5.2檢測(cè)最低限度達(dá)到0.25EU/ml
科學(xué)性、先進(jìn)性
- 本作品研制出截留團(tuán)聚態(tài)大分子的內(nèi)毒素專用超濾膜，并設(shè)計(jì)出細(xì)菌內(nèi)毒素在線檢測(cè)儀，保障注射劑生產(chǎn)體系中熱原指標(biāo)零風(fēng)險(xiǎn)。 專用膜截留模式具有創(chuàng)新性，去熱原效率也超出常規(guī)大孔徑膜的效果；內(nèi)毒素檢測(cè)儀的檢測(cè)原理獨(dú)創(chuàng)，儀器結(jié)構(gòu)改造時(shí)進(jìn)行系列技術(shù)創(chuàng)新，可將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化成產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，對(duì)注射劑產(chǎn)業(yè)意義重大。 1.本項(xiàng)目研制出的混合材料超濾膜，使內(nèi)毒素在膜表面仍以聚合態(tài)存在，從而以截留團(tuán)聚態(tài)大分子的方式進(jìn)行超濾，能保證中西藥成分較好保留的同時(shí)，對(duì)注射劑中內(nèi)毒素進(jìn)行特異性地去除。 2.本作品設(shè)計(jì)的內(nèi)毒素專用超濾膜以及在線內(nèi)毒素檢測(cè)儀，從根本上解決了超濾技術(shù)在注射劑生產(chǎn)中的熱原去除難題，在線檢測(cè)儀實(shí)現(xiàn)了內(nèi)毒素污染狀況的實(shí)時(shí)監(jiān)控，提高注射劑用藥安全性。這兩件發(fā)明的有機(jī)組合串聯(lián)，達(dá)到了熱原指標(biāo)零風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)的最高技術(shù)要求，使注射液生產(chǎn)過(guò)程體系能夠保障內(nèi)毒素含量達(dá)到免檢的安全限量要求，確保注射液產(chǎn)品質(zhì)量。
獲獎(jiǎng)情況及鑒定結(jié)果
- 本作品正申請(qǐng)3項(xiàng)專利，擬6月份提交申請(qǐng)。江蘇省食品藥品檢驗(yàn)所對(duì)熱原專用膜和常州先鋒超濾膜的內(nèi)毒素去除效果、丹酚酸B透過(guò)率及熱原在線檢測(cè)儀靈敏度進(jìn)行鑒定，熱原專用膜內(nèi)毒素去除率大于99.75%、丹酚酸B透過(guò)率87.65%；常州先鋒超濾膜內(nèi)毒素去除率大于99.34%、丹酚酸B透過(guò)率30.46%；熱原在線檢測(cè)儀靈敏度在0.5EU/ml以上。本發(fā)明超濾膜已進(jìn)行技術(shù)服務(wù)。
作品所處階段
- 中試階段
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 本發(fā)明超濾膜已進(jìn)行技術(shù)服務(wù)（參見(jiàn)與中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院張鵬教授的合同）
作品可展示的形式
- 實(shí)物、產(chǎn)品、現(xiàn)場(chǎng)演示、圖片
使用說(shuō)明,技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說(shuō)明,市場(chǎng)分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)
- 1.使用說(shuō)明 內(nèi)毒素專用超濾膜替代常規(guī)的微孔濾膜，在去除微粒的同時(shí)可除熱原。 內(nèi)毒素在線檢測(cè)儀，通過(guò)并聯(lián)管路將生產(chǎn)線中的藥液實(shí)時(shí)取樣進(jìn)入流動(dòng)檢測(cè)池，檢測(cè)內(nèi)毒素特征粒徑分布，通過(guò)數(shù)據(jù)分析器與各濃度內(nèi)毒素分布曲線進(jìn)行相似度分析，當(dāng)超過(guò)內(nèi)毒素限值，預(yù)警開(kāi)關(guān)開(kāi)啟，關(guān)閉蠕動(dòng)泵，停止生產(chǎn)線超濾。 2.技術(shù)特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì) 專用超濾膜解決了一些注射劑因常規(guī)超濾膜對(duì)有效成分透過(guò)有影響而應(yīng)用限制的難題。 檢測(cè)儀首次實(shí)現(xiàn)在制劑生產(chǎn)中細(xì)菌內(nèi)毒素的實(shí)時(shí)監(jiān)控，一旦出現(xiàn)污染，預(yù)警激活，關(guān)閉生產(chǎn)線，使污染降至最低。 3.應(yīng)用范圍與市場(chǎng)前景 注射劑生產(chǎn)線數(shù)量達(dá)數(shù)千條，以每年換膜二次計(jì)算，膜市場(chǎng)近4千萬(wàn)元。且能解決目前十多個(gè)含人參皂苷的常用中藥注射劑無(wú)法用超濾技術(shù)保障產(chǎn)品質(zhì)量的難題。 新型檢測(cè)儀的潛在市場(chǎng)使用量將達(dá)數(shù)千至近萬(wàn)臺(tái)，批量生產(chǎn)后不會(huì)為企業(yè)增加多少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，產(chǎn)品市場(chǎng)份額10億以上。
同類課題研究水平概述
- 近年來(lái)，中藥注射劑的安全性備受關(guān)注，甚至已上升到了社會(huì)問(wèn)題，其中熱原反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。熱原反應(yīng)能使人體體溫明顯升高，老弱體差者有時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)休克等嚴(yán)重問(wèn)題,因此在制劑采用一系列措施去除熱原時(shí)應(yīng)樹(shù)立零風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)。 1.熱原去除方法 中藥注射劑中內(nèi)毒素去除通常采用活性炭吸附法。但由于活性炭吸附法受飽和吸附量的限制，在突發(fā)污染使藥液內(nèi)毒素含量異常升高時(shí)，難以保證藥液中內(nèi)毒素的有效清除。 超濾法是被國(guó)際上公認(rèn)為本世紀(jì)最有發(fā)展前途的一項(xiàng)重大生產(chǎn)技術(shù)，利用超濾技術(shù)，可以在保留小分子成分的同時(shí)有效去除內(nèi)毒素，這與吸附法相比更符合中藥注射劑安全用藥零風(fēng)險(xiǎn)的理念。 2.細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè)方法 目前對(duì)熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè)可以分為兩個(gè)類別：定性檢測(cè)、定量檢測(cè)。藥典檢測(cè)方法目前仍是以家兔法，此法干擾因素多，靈敏度差，特別是對(duì)退熱作用的藥物或清熱解毒類的中藥注射劑，可能還會(huì)出現(xiàn)假陰性。 藥典內(nèi)毒素檢測(cè)均采用鱟試劑法，可半定量或定量，但此方法缺點(diǎn)是準(zhǔn)備期長(zhǎng)，檢測(cè)耗時(shí)，費(fèi)用高，不能快速、連續(xù)、在線檢測(cè)。 其它方法的研究較多但未能形成應(yīng)用，其中有些是鱟試劑法的改良，如激光散射粒子計(jì)數(shù)法。另一些方法與鱟試劑法相比，不能克服需添加試劑或使用昂貴儀器等缺點(diǎn)，或無(wú)法達(dá)到對(duì)樣品直接檢測(cè)或在線檢測(cè)的技術(shù)要求，如熒光探針標(biāo)記法用L-甘油酸-D-甘露庚糖為熒光標(biāo)記對(duì)內(nèi)毒素定量分析。氣質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)內(nèi)毒素根據(jù)內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)裂解碎片進(jìn)行檢測(cè)；電化學(xué)感應(yīng)器檢測(cè)內(nèi)毒素基于發(fā)酵菌的電化學(xué)感應(yīng)器；電化學(xué)阻抗譜在電化學(xué)檢測(cè)器點(diǎn)擊表面修飾脂多糖識(shí)別集團(tuán)；變異螢火蟲(chóng)熒光素酶鱟試劑法和生物熒光法相結(jié)合對(duì)內(nèi)毒素進(jìn)行檢測(cè)。 目前納米粒子特征即粒徑分布的檢測(cè)方法也呈現(xiàn)多樣化，如透射電子顯微鏡法、熒光顯微法等，但上述方法大多數(shù)適宜于晶體化固體微粒，內(nèi)毒素有著較好的水溶性，為膠體粒子，此類方法難以應(yīng)用。
