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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- BRCA1作為肺癌放射治療靶基因的研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 中、晚期肺癌病人耐放射治療是肺癌治療失敗的主要原因。本項(xiàng)目研究BRCA1與肺癌放射治療的相關(guān)性及BRCA1在肺癌放射治療中所起重要作用。發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞放射敏感性與BRCA1表達(dá)水平顯負(fù)相關(guān)性；通過不同的手段提高或降低BRCA1表達(dá)水平明顯地改變肺癌細(xì)胞的放射敏感性；BRCA1是3,3二吲哚甲烷輻射防護(hù)作用的重要靶基因。表明BRCA1是調(diào)節(jié)肺癌放射治療重要靶向基因。此研究有重要的臨床意義和研究?jī)r(jià)值。
- 詳細(xì)介紹：
- 肺癌是全球男性和女性發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。我國(guó)目前已成為肺癌發(fā)病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一，肺癌也是我國(guó)惡性腫瘤死亡的首位原因。放射治療是肺癌的重要治療手段之一。中、晚期肺癌病人耐放射治療是肺癌治療失敗的主要原因，但其機(jī)制還不清楚。另外，放射治療所造成的正常組織細(xì)胞輻射損傷則大大限制放射治療在肺癌治療中的廣泛應(yīng)用。本項(xiàng)目從不同角度研究了乳腺癌和卵巢癌易感基因BRCA1與肺癌放射治療的相關(guān)性以及BRCA1在肺癌放射治療中所起的重要作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn): （1）肺癌細(xì)胞放射敏感性與BRCA1表達(dá)水平顯負(fù)相關(guān)性，放射治療可以導(dǎo)致肺癌組織細(xì)胞中BRCA1蛋白Ser1387位點(diǎn)磷酸化水平改變；（2）通過不同的手段提高或降低BRCA1表達(dá)水平明顯地改變肺癌細(xì)胞的放射敏感性；（3）3,3二吲哚甲烷作為新的輻射損傷防護(hù)藥物可以通過提高BRCA1的表達(dá)水平降低正常細(xì)胞的放射敏感性，減輕正常細(xì)胞的輻射損傷，從而保護(hù)正常細(xì)胞；（4）BRCA1是3,3二吲哚甲烷輻射防護(hù)作用的重要靶基因，增加和降低BRCA1的表達(dá)水平可以調(diào)節(jié)3,3二吲哚甲烷輻射的防護(hù)療效；（5）降低輻射誘導(dǎo)的DNA損傷，增加DNA損傷修復(fù)，降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生率是3,3二吲哚甲烷輻射防護(hù)的重要機(jī)制。這些創(chuàng)新性研究的結(jié)果表明BRCA1是調(diào)節(jié)肺癌放射治療新的重要靶向基因，BRCA1磷酸化是其調(diào)節(jié)放射治療敏感性的關(guān)鍵。因此，這項(xiàng)前瞻性研究無論在肺癌放射治療的基礎(chǔ)研究上，還是在將來臨床研究上的應(yīng)用都具有重要的意義和研究?jī)r(jià)值。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本論文采用免疫組化方法比較臨床肺癌組織和正常組織中BRCA1表達(dá)和磷酸化改變，采用MTT和細(xì)胞克隆形成法檢測(cè)BRCA1表達(dá)改變對(duì)肺癌細(xì)胞放射敏感性的影響，采用Western blot方法檢測(cè)輻射照射對(duì)BRCA1蛋白表達(dá)和磷酸化的影響，從而探討了BRCA1基因表達(dá)水平的改變對(duì)肺癌放射敏感性的影響及其作用機(jī)制，為BRCA1作為一新的肺癌放射治療靶基因，指導(dǎo)臨床肺癌個(gè)體化放射治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 本研究首次證實(shí)了BRCA1表達(dá)水平與肺癌的放射治療敏感性成負(fù)相關(guān)；明確了BRCA1作為靶基因在肺癌放射治療中可能的重要作用。另外，首次發(fā)現(xiàn)和證實(shí)以BRCA1為靶點(diǎn)的新藥3,3二吲哚甲烷可以保護(hù)正常細(xì)胞受到的輻射損傷。這是一項(xiàng)創(chuàng)新性研究，在國(guó)內(nèi)外目前尚未見任何相關(guān)的研究報(bào)道，具有創(chuàng)新性強(qiáng)、針對(duì)性好、起點(diǎn)高、臨床意義重大的特點(diǎn)。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 中晚期肺癌病人出現(xiàn)明顯耐放射治療是肺癌放射治療失敗的主要原因?，F(xiàn)有治療通過加大照射劑量殺死肺癌細(xì)胞，使得患者生存質(zhì)量下降。本研究首次證實(shí)BRCA1高表達(dá)明顯降低放射治療的敏感性，通過改變BRCA1的表達(dá)，可以降低對(duì)肺癌細(xì)胞的照射劑量，提高肺癌病人的生存質(zhì)量。這些研究成果對(duì)于提高我國(guó)肺癌放射治療的研究水平，提高放射治療的療效，降低肺癌死亡率，提高患者生存率，具有重要的意義。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 目的：探索臨床放射治療病人肺癌組織中BRCA1基因表達(dá)水平以及改變BRCA1表達(dá)水平對(duì)肺癌放射治療敏感性的影響。 方法：免疫組化法比較臨床肺癌組織和正常組織中BRCA1的表達(dá)和磷酸化蛋白的表達(dá)差異；基因轉(zhuǎn)染法和siRNA法改變肺癌細(xì)胞中BRCA1表達(dá)水平；MTT和細(xì)胞克隆形成法檢測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活率；Western blot法觀察BRCA1蛋白表達(dá)和磷酸化改變。 結(jié)果：首次發(fā)現(xiàn)(1)BRCA1在臨床放射治療病人肺癌組織樣本中顯高表達(dá)；(2)放射治療導(dǎo)致臨床肺癌病人肺癌組織樣品中在BRCA1蛋白Ser1387位點(diǎn)磷酸化水平明顯增加；(3)提高和降低BRCA1表達(dá)水平可以明顯改變肺癌細(xì)胞的放射敏感性；(4) DNA損傷修復(fù)能力在BRCA1高表達(dá)的肺癌細(xì)胞中明顯提高，細(xì)胞發(fā)生凋亡率則明顯降低；(5)3,3二吲哚甲烷可以作為肺癌放射治療中正常組織細(xì)胞輻射損傷防護(hù)藥物，BRCA1是3,3二吲哚甲烷輻射損傷防護(hù)的重要靶基因。 結(jié)論：肺癌細(xì)胞放射敏感性與BRCA1表達(dá)水平成負(fù)相關(guān)性，BRCA1蛋白水平在調(diào)節(jié)肺癌放射治療敏感性中起關(guān)鍵作用。 關(guān)鍵詞：BRCA1；磷酸化；肺癌；放射治療；耐輻射
獲獎(jiǎng)情況
- 1.張慧文，汪淼，王彥蘇，任航，焦旸，徐家英，樊賽軍?！禕RCA1對(duì)肺癌細(xì)胞的放射治療敏感性的影響》擬發(fā)表于《蘇州大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版)》，2011，已錄用。 2. 我校第十二批大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科研基金項(xiàng)目一般項(xiàng)目。項(xiàng)目編號(hào)為: KY2010334B。 3. 我校第十三批大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科研基金項(xiàng)目重大項(xiàng)目。項(xiàng)目編號(hào)為: KY2011001Z。 4. 我校第十一屆“挑戰(zhàn)杯”科迪石化大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科技作品競(jìng)賽一等獎(jiǎng)。
鑒定結(jié)果
- 查新結(jié)果：國(guó)內(nèi)外均未見研究BRCA1磷酸化和調(diào)節(jié)BRCA1對(duì)肺癌放射治療敏感性影響的公開文獻(xiàn)報(bào)道（教育部科技查新工作站的科技查新報(bào)告（201136000z130247，2011年3月31日）。
參考文獻(xiàn)
- 1. 孫希印，宋立強(qiáng)，劉文圣，劉兆軍，孫學(xué)青.非小細(xì)胞肺癌中BRCA1、ERCC1和EGFR的表達(dá)及臨床病理意義.中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2010.7. 2. 董云，李志革. ERCC1 、BRCA1在非小細(xì)胞肺癌的表達(dá)與順鉑耐藥的研究進(jìn)展. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2010.5. 3. 苑嬋琪，喬文波. 局限期小細(xì)胞肺癌的放射治療. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2010.1. 4. 張濤，肖澤芬.小細(xì)胞肺癌的放射治療.中國(guó)醫(yī)刊, 2009.1. 5. 孫新東，于金明. 非小細(xì)胞肺癌的放射治療. 山東醫(yī)藥, 2011.3.
同類課題研究水平概述
- 由于腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療敏感性的差異嚴(yán)重地影響到放射治療的療效，已知肺癌細(xì)胞內(nèi)固有的基因表達(dá)水平與其放療敏感性有著密切的關(guān)系，從而導(dǎo)致了肺癌病人對(duì)放射治療的個(gè)體化差異，影響了放射治療的療效。因此，尋找這些相關(guān)基因，并通過改變這些基因的表達(dá)水平以達(dá)到調(diào)節(jié)肺癌放射治療的療效是肺癌放射治療的重要課題。已發(fā)現(xiàn)基因與肺癌放射敏感性有關(guān)的有：(i) Bcl-2是一種原癌基因，它具有抑制凋亡的作用。利用RNAi技術(shù)抑制Bcl-2基因的表達(dá)，能有效抑制肺腺癌A549細(xì)胞Bcl-2基因表達(dá)，增強(qiáng)了A549細(xì)胞放射敏感性。而在放療后局部復(fù)發(fā)的腫瘤中Bcl-2表達(dá)升高，這可能與射線可以激活Bcl-2有關(guān)，進(jìn)而增加對(duì)射線的抗拒性。(ii) Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，Survivin具有腫瘤特異性，只表達(dá)于腫瘤和胚胎組織。已發(fā)現(xiàn)輻射照射可以在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中Survivin的表達(dá)，且抑制Survivin的表達(dá)能增強(qiáng)肺癌細(xì)胞H460放射敏感性。(iii) EGFR是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，具有酪氨酸激酶活性，是原癌基因C-erb-1的表達(dá)產(chǎn)物。EGFR高表達(dá)能顯著提高腫瘤細(xì)胞的放射抗拒性。(iv) p53基因是腫瘤抑癌基因家族中的重要成員之一。p53蛋白參與DNA修復(fù)，減輕放射損傷，促進(jìn)增殖和抑制凋亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞放射敏感性下降。(v) Mdm2是一個(gè)能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化的癌基因。Mdm2基因在輻射抗性的A549細(xì)胞中是高表達(dá)的，而在輻射敏感性的NCl-H446細(xì)胞中是低表達(dá)，Mdm2可能是一個(gè)潛在的參與肺癌A549輻射抗性的基因。(vi) Period2 (mPer2)是哺乳動(dòng)物生物鐘控系統(tǒng)內(nèi)的重要基因。放射治療與細(xì)胞周期進(jìn)程密切相關(guān)，且研究發(fā)現(xiàn)輻射誘導(dǎo)的凋亡與放射治療療效成正相關(guān)，提示節(jié)律基因mPer2可能參與腫瘤細(xì)胞對(duì)射線敏感性的調(diào)控。但所有這些已研究的基因是對(duì)腫瘤放射治療都有一定的調(diào)節(jié)作用，而非只是調(diào)節(jié)肺癌放射敏感性。而我們發(fā)現(xiàn)BRCA1明顯調(diào)節(jié)肺癌輻射敏感性，成負(fù)相關(guān)性，且已有的發(fā)表的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)BRCA1在其它類型的腫瘤與放射敏感性并無明確的關(guān)系。這些可能提示BRCA1對(duì)肺癌放射治療敏感性的影響有一定的特異性。如果我們能通過有的放矢地控制這些基因的表達(dá)水平，將提高肺癌放療的療效，減輕放療給正常組織和細(xì)胞所帶來的毒副反應(yīng)，提高肺癌病人的生活質(zhì)量。
