基本信息
- 項目名稱：
- 新型藥物母核的構建--組合含氮雜環(huán)的設計與合成方法
- 小類：
- 能源化工
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 本項目設計了一類新型的組合含氮雜環(huán)，并建立了一種新穎的含氮雜環(huán)化合物的合成方法。該類含氮雜環(huán)化合物是以氨基酸為氮源、在銅催化條件下得到的，同時具有“異喹啉酮”和“咪唑酮”結構，保留氨基酸側鏈，為藥物化學提供全新母核，具有很大的藥物應用潛力。 合成策略串聯(lián)了銅催化的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成和分子內小分子消除等多步反應，為藥物活性的復雜含氮化合物的合成提供了全新的合成思路。
- 詳細介紹：
- 我們建立了一種銅催化的高效合成帶有氨基酸部分的組合含氮雜環(huán)的方法。該方法的優(yōu)勢在于原料是易制備的N-(2-鹵代苯基)氨基酸或其酯，和苯乙腈或丙二腈，并且在溫和的條件下進行反應，以高產率得到目標化合物。這個方法給合成含氮雜環(huán)化合物提供了一種全新的策略。 用N-(2-溴苯基)亮氨酸酯(1a) 和苯乙腈(2a)或丙二腈(2b)的反應為例，探索在氮氣保護下反應的催化劑、堿、溶劑以及溫度等各種條件的優(yōu)化。首先，我們嘗試用CuI作為催化劑，DMSO作為溶劑，探索1a與2a反應的最佳溫度。（一至三行），最終篩選出90°C作為最佳溫度。（第二行）在90°C條件下，對不同的銅鹽進行探索，（第二以及四至八行），發(fā)現(xiàn)CuI具有最高的反應活性。（第二行）接著，我們對不同堿的影響做了探索，（第九至十一行）發(fā)現(xiàn)用Cs2CO3作為堿有著最高的產率。（通過比較第二行和九至十一行）最后我們對溶劑進行了測試，（十二至十四行），發(fā)現(xiàn)DMSO的結果最佳。（第二行和十二至十四行）至此，最優(yōu)條件（以苯乙腈(2a)為底物）為：以CuI為催化劑，Cs2CO3為堿，DMSO為溶劑，在90°C下反應。以丙二腈(2b)為反應底物時，在之前的優(yōu)化結果的得到的目標產物3r僅為61%（第15行）。于是我們對反應條件進行了進一步調整，最終結果表明，以CuI為催化劑，K2CO3為堿，DMSO為溶劑，在70°C下反應有較高的產率（第十七行）。 在最優(yōu)條件下，對各類N-(2-溴苯基)氨基酸酯與苯乙腈或丙二腈的串聯(lián)銅催化反應合成組合含氮雜環(huán)的適用范圍做了測試。如表2顯示，被測試的反應物都有適中或更好的產率。有趣的是，帶有苯酚結構的酪氨酸底物(3i)及帶有吲哚結構的色氨酸底物(3j)也獲得不錯產率的目標產物。以上這些反應都不需要加入任何配體或添加劑，并且由結果可以看到，1中的酰胺部分（CONH）在銅催化C-芳基反應中的鄰位效應。(易于反應圖例 2里中間產物I的形成)。另外，串聯(lián)銅催化反應對酰胺鍵，C-Cl 鍵(3k and 3l)，甲氧基(3m, 3n, 3o及3t)，羥基 (3i)，亞胺基(3j)以及氰基(3p-t)都有不錯的耐受性。 為了獲知新合成的組合含氮雜環(huán) (3)的確定結構，我們準備了3s的單晶，并用X-射線衍射分析準確地確定了它的結構，如圖2所示。 考慮到氯代芳烴比相應溴代芳烴有更大的價格優(yōu)勢，我們嘗試用N-(2-氯苯基)亮氨酸酯作為原料與苯乙腈(2a)在最優(yōu)條件下反應（CuI為催化劑，Cs2CO3作為堿， DMSO作為溶劑在 90 oC下反應），卻僅得到一個非常低的產率（19%）?？赡茉蛟谟谠阢~催化C-芳基反應中氯代芳烴的活性較低。令人興奮的是，銅催化C-芳基反應卻可以在N-(2-氯苯基)亮氨酸(1b)作為底物時平穩(wěn)地進行。正如表3所示，N-(2-氯苯基)亮氨酸(1b)和苯乙腈 (2a)先生成3'c，然后分子內偶聯(lián)反應能在不加酸的條件下得到31%的目標產物3c。（第一行）當加入3個當量的TFA后，產率變高為62%。（第二行）在與其他酸（第三至五行）對比后發(fā)現(xiàn)，，加入三氟乙酸（TFA）后有最高的產率。我們又做了TFA量的探索，最終發(fā)現(xiàn)3個當量的TFA最為合適（對比第二與第六、七行）。 我們測試了一鍋煮對各類有取代基的N-(2-溴苯基)氨基酸與有取代的苯乙腈(2)反應的適用范圍。正如表4所示，被測試的反應物反應結果都有適中或更好產率的目標產物。在先前的銅催化偶聯(lián)中氯代芳烴表現(xiàn)出較弱的活性，[8]因而，這些結果表明了反應中1中氨基酸側鏈的配位效應，(反應圖例3)反應結果同樣表明了該反應對對酰胺鍵，羥基 (3i)，亞胺基(3j)，甲硫基(3w)以及硝基(3x)都有不錯的耐受性。 為了探索上述反應機理，我們在標準條件下將N-苯基-2-溴苯甲酰胺(4)和丙二腈(2b)反應，并得到了產率為76%的N-苯基-3-氨基-4-氰基異喹啉-1-酮 (5)。(Scheme 1)這結果表明該反應先在銅催化下，丙二腈(2b)進行C-芳基反應，然后NH對CN進行分子內的環(huán)加成反應從而得到產物。 在N-(2-溴芳香基)氨基酸酯與取代的苯乙腈或丙二腈(2)的串聯(lián)反應中，不需要添加任何配體或催化劑，并且結果顯示了1中酰胺的鄰位效應[11d,e]。因而，在反應圖例2中我們提出了一個可能的反應機理。1與2的銅催化偶聯(lián)反應得到的C-芳基化產物I，然后NH對CN分子內環(huán)加成得到產物II。II異構化生成3'，接著3'中氨基對酯基的羰基部分進行分子內親核取代得到目標產物(3)。 至于N-(2-氯芳香基)氨基酸酯與取代的苯乙腈(2)的銅催化偶聯(lián)反應，1中自由的羧基對2的C-芳基化是非常必要的。因而，在反應圖例3中我們提出了一個可能的反應機理。1先在堿的作用下與CuI反應得到III，然后，III進行氧化加成得到IV。堿作用下IV與2配位得到V，V再發(fā)生還原消除反應得到C-芳基化產物VI。VI再經過類似Scheme 1中的過程得到目標產物(3)。 我們發(fā)展了一種方便而高效的銅催化合成帶有氨基酸部分的組合含氮雜環(huán)的方法。該方法利用廉價的CuI作為催化劑，易制備的N-(2-鹵代苯基)氨基酸或其酯，及苯乙腈或丙二腈為起始原料，不用任何配體或添加劑在溫和的條件下進行反應，獲得了適中或更好產率的目標產物。這個方法給合成含氮雜環(huán)化合物提供了一種全新的有用的策略。這個全新的方法給有機及藥物化學合成多樣的有用的組合含氮雜環(huán)提供了一種有用的策略。
作品圖片
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本作品首次設計了一種將“異喹啉酮”和“咪唑酮”骨架組合后新型“組合含氮雜環(huán)”，該新型雜環(huán)化合物同時具有氨基酸側鏈。 本作品達到了如下研究目的： 1、結構上，設計了全新的分子結構，為今后醫(yī)藥分子的設計提供全新的母核結構。 2、合成路線上，采用的條件溫和、高效，可以高產率地實現(xiàn)含“異喹啉酮”和“咪唑酮”結構的復雜含氮雜環(huán)的合成，為今后復雜含氮雜環(huán)的合成設計提供了新的思路與有效的合成方法。
科學性、先進性及獨特之處
- 首次設計了同時含有三種具有高度生物活性結構的新型組合含氮雜環(huán)。（結構見附圖1） 為實現(xiàn)其合成，本作品建立了一種在銅催化條件下的合成路線，采用的條件溫和、高效，可以高原子利用率地實現(xiàn)復雜含氮雜環(huán)的合成，符合綠色化學的原則；合成過程中使用以氨基酸為基礎的原料，具有很大的生產與藥用價值。（反應見附圖2、圖3） 本作品完成了25種分子的合成，產物庫具有較廣的結構多樣性，為藥物活性測試提供基礎。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 本作品設計與合成的分子具有較大的醫(yī)藥用途，為藥物設計提供了全新的母核結構。 新穎的合成設計與高效的合成路線研究，為合成含氨基酸側鏈的雜環(huán)化合物提供了全新的思路。 以天然氨基酸為基礎的原料，具有很大的經濟優(yōu)勢；所得雜環(huán)化合物，具有較大的醫(yī)藥價值。
學術論文摘要
- 雜環(huán)化合物在生化研究和臨床醫(yī)藥方面得到廣泛的應用。將氨基酸引入雜環(huán)分子側鏈，能顯著提高雜環(huán)化合物與目標生物大分子的結合能力，從而提高其生化作用，如藥物活性。 本作品首次設計了同時具有異喹啉酮和咪唑酮結構的新型含氮雜環(huán)，這類含氮雜環(huán)保留了氨基酸側鏈，具有較大醫(yī)藥價值。 一、 完成25種分子的合成。（結構見附圖1） R1包括H，Cl，OMe，NO2；R2是氨基酸側鏈，采用的取代氨基酸原料包括丙氨酸，丁氨酸，纈氨酸，亮氨酸，蛋氨酸（甲硫氨酸），苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸。 二、 通過單晶衍射，證實產物分子結構。 （單晶衍射結果見附圖2） 三、 對銅催化的兩類反應進行了研究。 1、N-(2-溴芳香基)氨基酸酯與2-取代乙腈的反應（附圖3）；2、N-(2-氯芳香基)氨基酸與取代苯乙腈的反應（附圖4）。 通過研究，成功建立一種新穎、高效、溫和、廉價的催化體系，高產率地得到復雜的組合含氮雜環(huán)。 四、 本作品對反應機理進行初步的研究。 研究表明，復雜的多環(huán)化合物是通過串聯(lián)銅催化的的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成、分子內小分子消除等多步反應而實現(xiàn)高效合成的。（反應式見附圖5）
獲獎情況
- Chemistry - A European Journal（歐洲化學） 作為“全文”接收。 DOI： Efficient Copper-Catalyzed Synthesis of Poly N-Heterocycles Containing Amino Acid Residues Tao Liu, Ruji Wang, Haijun Yang and Hua Fu*
鑒定結果
- 單位：中國科學院文獻情報中心 國內外查新結果：本查新項目委托的“含異喹啉酮和咪唑酮結構的組合含氮雜環(huán)的結構與合成方法”，在國內外公開文獻中未見有與之相同的研究報道。
參考文獻
- 含氮雜環(huán)化合物在藥物上的應用： Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279. 異喹啉酮、咪唑酮結構的藥物活性的實用報道： J. Med. Chem. 2009, 52, 6531. 部分關于“銅催化的含氮雜環(huán)合成”的綜述 (a) Chem. Rev. 2008, 108, 3054. (b) Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6954. (c) Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400.
同類課題研究水平概述
- 含氮雜環(huán)化合物的合成一直吸引了大量的研究者的注意,與傳統(tǒng)的方法不同，過渡金屬催化的合成方法在反應效率、適用性和環(huán)境友好方面具有很大的優(yōu)勢，在近年來得到了較快發(fā)展。 研究表明，部分復雜含氮雜環(huán)（特別是含有氨基酸側鏈的雜環(huán)）顯示出顯著的生物活性，建立有效的合成方法具有很高的學術和現(xiàn)實意義。 在這些方法中，銅催化的烏爾曼型反應具有廉價、條件溫和、底物適用性廣的特點，被用于合成了一系列的含氮雜環(huán)化合物。然而，已報道的合成方法多集中于簡單的單環(huán)、苯并雜環(huán)化合物的合成，復雜含氮雜環(huán)的合成鮮有報道。這里將對近年來，銅催化的咪唑酮和異喹啉酮環(huán)的構建做一簡述。 咪唑酮環(huán)的構建 史一安的研究組報道了一種溫和條件下的咪唑環(huán)構建方法。在銅(I)配合物的催化下，通過烯的二胺化可以高原子經濟性地實現(xiàn)咪唑酮環(huán)的構建。 SanMartin及其合作者報道了銅催化的苯并咪唑酮的合成方法。在CuI和N,N’-二甲基乙二胺的催化下，2-溴芳香基脲在水相通過分子內的N-芳香基化反應實現(xiàn)了苯并咪唑酮的合成。這一過程不需要堿或配體的參與。通過簡單的萃取操作，即可輕松得到所需產物。 Liu報道了一種高效、簡單的催化體系，通過相似的原料可以快速實現(xiàn)苯并咪唑酮的合成。使用2-鹵代苯基脲(溴代或碘代)，以CuI為催化劑、以DBU為堿，在微波的加熱促進下，底物在20分鐘即可高產率地轉化為所需產物。多種官能團在這一條件下均具有很好的耐受性，包括脂肪基、芳香基、含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)、鹵原子、氰基、烷氧基和烷氧羰基。 馬大為的研究組通過串聯(lián)銅催化的烏爾曼型反應和分子內縮合，實現(xiàn)了一系列苯并咪唑酮的合成。在CuI催化下，以L-脯氨酸或4-羥基-L-脯氨酸為配體，原料2-鹵代芳香氨基甲酸酯實現(xiàn)了和多種脂肪族伯胺的偶聯(lián)，在后續(xù)的分子內關環(huán)步驟后得到苯并咪唑酮產物。伯胺具有突出的底物適用性，甚至包括甘氨酸(含游離的羧基)；值得注意到是，氨基聯(lián)接的碳原子是手性中心的手性伯胺，在反應中手性構型并沒有改變。 異喹啉酮環(huán)的構建 付華的研究組報道了一個高效、溫和的銅催化的異喹啉酮的合成方法。以易得的2-鹵代苯甲酰胺(氯代、溴代、碘代)和?；宜狨樵?，在CuI的催化下，無需配體、添加劑的參與，原料通過烏爾曼型的C-芳基化反應、分子內脫水反應得到異喹啉酮類化合物。
