基本信息
- 項目名稱：
- 新型藥物母核的構(gòu)建--組合含氮雜環(huán)的設(shè)計與合成方法
- 小類：
- 能源化工
- 簡介：
- 本項目設(shè)計了一類新型的組合含氮雜環(huán)，并建立了一種新穎的含氮雜環(huán)化合物的合成方法。該類含氮雜環(huán)化合物是以氨基酸為氮源、在銅催化條件下得到的，同時具有“異喹啉酮”和“咪唑酮”結(jié)構(gòu)，保留氨基酸側(cè)鏈，為藥物化學(xué)提供全新母核，具有很大的藥物應(yīng)用潛力。 合成策略串聯(lián)了銅催化的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成和分子內(nèi)小分子消除等多步反應(yīng)，為藥物活性的復(fù)雜含氮化合物的合成提供了全新的合成思路。
- 詳細介紹：
- 我們建立了一種銅催化的高效合成帶有氨基酸部分的組合含氮雜環(huán)的方法。該方法的優(yōu)勢在于原料是易制備的N-(2-鹵代苯基)氨基酸或其酯，和苯乙腈或丙二腈，并且在溫和的條件下進行反應(yīng)，以高產(chǎn)率得到目標化合物。這個方法給合成含氮雜環(huán)化合物提供了一種全新的策略。 用N-(2-溴苯基)亮氨酸酯(1a) 和苯乙腈(2a)或丙二腈(2b)的反應(yīng)為例，探索在氮氣保護下反應(yīng)的催化劑、堿、溶劑以及溫度等各種條件的優(yōu)化。首先，我們嘗試用CuI作為催化劑，DMSO作為溶劑，探索1a與2a反應(yīng)的最佳溫度。（一至三行），最終篩選出90°C作為最佳溫度。（第二行）在90°C條件下，對不同的銅鹽進行探索，（第二以及四至八行），發(fā)現(xiàn)CuI具有最高的反應(yīng)活性。（第二行）接著，我們對不同堿的影響做了探索，（第九至十一行）發(fā)現(xiàn)用Cs2CO3作為堿有著最高的產(chǎn)率。（通過比較第二行和九至十一行）最后我們對溶劑進行了測試，（十二至十四行），發(fā)現(xiàn)DMSO的結(jié)果最佳。（第二行和十二至十四行）至此，最優(yōu)條件（以苯乙腈(2a)為底物）為：以CuI為催化劑，Cs2CO3為堿，DMSO為溶劑，在90°C下反應(yīng)。以丙二腈(2b)為反應(yīng)底物時，在之前的優(yōu)化結(jié)果的得到的目標產(chǎn)物3r僅為61%（第15行）。于是我們對反應(yīng)條件進行了進一步調(diào)整，最終結(jié)果表明，以CuI為催化劑，K2CO3為堿，DMSO為溶劑，在70°C下反應(yīng)有較高的產(chǎn)率（第十七行）。 在最優(yōu)條件下，對各類N-(2-溴苯基)氨基酸酯與苯乙腈或丙二腈的串聯(lián)銅催化反應(yīng)合成組合含氮雜環(huán)的適用范圍做了測試。如表2顯示，被測試的反應(yīng)物都有適中或更好的產(chǎn)率。有趣的是，帶有苯酚結(jié)構(gòu)的酪氨酸底物(3i)及帶有吲哚結(jié)構(gòu)的色氨酸底物(3j)也獲得不錯產(chǎn)率的目標產(chǎn)物。以上這些反應(yīng)都不需要加入任何配體或添加劑，并且由結(jié)果可以看到，1中的酰胺部分（CONH）在銅催化C-芳基反應(yīng)中的鄰位效應(yīng)。(易于反應(yīng)圖例 2里中間產(chǎn)物I的形成)。另外，串聯(lián)銅催化反應(yīng)對酰胺鍵，C-Cl 鍵(3k and 3l)，甲氧基(3m, 3n, 3o及3t)，羥基 (3i)，亞胺基(3j)以及氰基(3p-t)都有不錯的耐受性。 為了獲知新合成的組合含氮雜環(huán) (3)的確定結(jié)構(gòu)，我們準備了3s的單晶，并用X-射線衍射分析準確地確定了它的結(jié)構(gòu)，如圖2所示。 考慮到氯代芳烴比相應(yīng)溴代芳烴有更大的價格優(yōu)勢，我們嘗試用N-(2-氯苯基)亮氨酸酯作為原料與苯乙腈(2a)在最優(yōu)條件下反應(yīng)（CuI為催化劑，Cs2CO3作為堿， DMSO作為溶劑在 90 oC下反應(yīng)），卻僅得到一個非常低的產(chǎn)率（19%）?？赡茉蛟谟谠阢~催化C-芳基反應(yīng)中氯代芳烴的活性較低。令人興奮的是，銅催化C-芳基反應(yīng)卻可以在N-(2-氯苯基)亮氨酸(1b)作為底物時平穩(wěn)地進行。正如表3所示，N-(2-氯苯基)亮氨酸(1b)和苯乙腈 (2a)先生成3'c，然后分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)能在不加酸的條件下得到31%的目標產(chǎn)物3c。（第一行）當(dāng)加入3個當(dāng)量的TFA后，產(chǎn)率變高為62%。（第二行）在與其他酸（第三至五行）對比后發(fā)現(xiàn)，，加入三氟乙酸（TFA）后有最高的產(chǎn)率。我們又做了TFA量的探索，最終發(fā)現(xiàn)3個當(dāng)量的TFA最為合適（對比第二與第六、七行）。 我們測試了一鍋煮對各類有取代基的N-(2-溴苯基)氨基酸與有取代的苯乙腈(2)反應(yīng)的適用范圍。正如表4所示，被測試的反應(yīng)物反應(yīng)結(jié)果都有適中或更好產(chǎn)率的目標產(chǎn)物。在先前的銅催化偶聯(lián)中氯代芳烴表現(xiàn)出較弱的活性，[8]因而，這些結(jié)果表明了反應(yīng)中1中氨基酸側(cè)鏈的配位效應(yīng)，(反應(yīng)圖例3)反應(yīng)結(jié)果同樣表明了該反應(yīng)對對酰胺鍵，羥基 (3i)，亞胺基(3j)，甲硫基(3w)以及硝基(3x)都有不錯的耐受性。 為了探索上述反應(yīng)機理，我們在標準條件下將N-苯基-2-溴苯甲酰胺(4)和丙二腈(2b)反應(yīng)，并得到了產(chǎn)率為76%的N-苯基-3-氨基-4-氰基異喹啉-1-酮 (5)。(Scheme 1)這結(jié)果表明該反應(yīng)先在銅催化下，丙二腈(2b)進行C-芳基反應(yīng)，然后NH對CN進行分子內(nèi)的環(huán)加成反應(yīng)從而得到產(chǎn)物。 在N-(2-溴芳香基)氨基酸酯與取代的苯乙腈或丙二腈(2)的串聯(lián)反應(yīng)中，不需要添加任何配體或催化劑，并且結(jié)果顯示了1中酰胺的鄰位效應(yīng)[11d,e]。因而，在反應(yīng)圖例2中我們提出了一個可能的反應(yīng)機理。1與2的銅催化偶聯(lián)反應(yīng)得到的C-芳基化產(chǎn)物I，然后NH對CN分子內(nèi)環(huán)加成得到產(chǎn)物II。II異構(gòu)化生成3'，接著3'中氨基對酯基的羰基部分進行分子內(nèi)親核取代得到目標產(chǎn)物(3)。 至于N-(2-氯芳香基)氨基酸酯與取代的苯乙腈(2)的銅催化偶聯(lián)反應(yīng)，1中自由的羧基對2的C-芳基化是非常必要的。因而，在反應(yīng)圖例3中我們提出了一個可能的反應(yīng)機理。1先在堿的作用下與CuI反應(yīng)得到III，然后，III進行氧化加成得到IV。堿作用下IV與2配位得到V，V再發(fā)生還原消除反應(yīng)得到C-芳基化產(chǎn)物VI。VI再經(jīng)過類似Scheme 1中的過程得到目標產(chǎn)物(3)。 我們發(fā)展了一種方便而高效的銅催化合成帶有氨基酸部分的組合含氮雜環(huán)的方法。該方法利用廉價的CuI作為催化劑，易制備的N-(2-鹵代苯基)氨基酸或其酯，及苯乙腈或丙二腈為起始原料，不用任何配體或添加劑在溫和的條件下進行反應(yīng)，獲得了適中或更好產(chǎn)率的目標產(chǎn)物。這個方法給合成含氮雜環(huán)化合物提供了一種全新的有用的策略。這個全新的方法給有機及藥物化學(xué)合成多樣的有用的組合含氮雜環(huán)提供了一種有用的策略。
作品圖片
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本作品首次設(shè)計了一種將“異喹啉酮”和“咪唑酮”骨架組合后新型“組合含氮雜環(huán)”，該新型雜環(huán)化合物同時具有氨基酸側(cè)鏈。 本作品達到了如下研究目的： 1、結(jié)構(gòu)上，設(shè)計了全新的分子結(jié)構(gòu)，為今后醫(yī)藥分子的設(shè)計提供全新的母核結(jié)構(gòu)。 2、合成路線上，采用的條件溫和、高效，可以高產(chǎn)率地實現(xiàn)含“異喹啉酮”和“咪唑酮”結(jié)構(gòu)的復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成，為今后復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成設(shè)計提供了新的思路與有效的合成方法。
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 首次設(shè)計了同時含有三種具有高度生物活性結(jié)構(gòu)的新型組合含氮雜環(huán)。（結(jié)構(gòu)見附圖1） 為實現(xiàn)其合成，本作品建立了一種在銅催化條件下的合成路線，采用的條件溫和、高效，可以高原子利用率地實現(xiàn)復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成，符合綠色化學(xué)的原則；合成過程中使用以氨基酸為基礎(chǔ)的原料，具有很大的生產(chǎn)與藥用價值。（反應(yīng)見附圖2、圖3） 本作品完成了25種分子的合成，產(chǎn)物庫具有較廣的結(jié)構(gòu)多樣性，為藥物活性測試提供基礎(chǔ)。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 本作品設(shè)計與合成的分子具有較大的醫(yī)藥用途，為藥物設(shè)計提供了全新的母核結(jié)構(gòu)。 新穎的合成設(shè)計與高效的合成路線研究，為合成含氨基酸側(cè)鏈的雜環(huán)化合物提供了全新的思路。 以天然氨基酸為基礎(chǔ)的原料，具有很大的經(jīng)濟優(yōu)勢；所得雜環(huán)化合物，具有較大的醫(yī)藥價值。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 雜環(huán)化合物在生化研究和臨床醫(yī)藥方面得到廣泛的應(yīng)用。將氨基酸引入雜環(huán)分子側(cè)鏈，能顯著提高雜環(huán)化合物與目標生物大分子的結(jié)合能力，從而提高其生化作用，如藥物活性。 本作品首次設(shè)計了同時具有異喹啉酮和咪唑酮結(jié)構(gòu)的新型含氮雜環(huán)，這類含氮雜環(huán)保留了氨基酸側(cè)鏈，具有較大醫(yī)藥價值。 一、 完成25種分子的合成。（結(jié)構(gòu)見附圖1） R1包括H，Cl，OMe，NO2；R2是氨基酸側(cè)鏈，采用的取代氨基酸原料包括丙氨酸，丁氨酸，纈氨酸，亮氨酸，蛋氨酸（甲硫氨酸），苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸。 二、 通過單晶衍射，證實產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)。 （單晶衍射結(jié)果見附圖2） 三、 對銅催化的兩類反應(yīng)進行了研究。 1、N-(2-溴芳香基)氨基酸酯與2-取代乙腈的反應(yīng)（附圖3）；2、N-(2-氯芳香基)氨基酸與取代苯乙腈的反應(yīng)（附圖4）。 通過研究，成功建立一種新穎、高效、溫和、廉價的催化體系，高產(chǎn)率地得到復(fù)雜的組合含氮雜環(huán)。 四、 本作品對反應(yīng)機理進行初步的研究。 研究表明，復(fù)雜的多環(huán)化合物是通過串聯(lián)銅催化的的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成、分子內(nèi)小分子消除等多步反應(yīng)而實現(xiàn)高效合成的。（反應(yīng)式見附圖5）
獲獎情況
- Chemistry - A European Journal（歐洲化學(xué)） 作為“全文”接收。 DOI： Efficient Copper-Catalyzed Synthesis of Poly N-Heterocycles Containing Amino Acid Residues Tao Liu, Ruji Wang, Haijun Yang and Hua Fu*
鑒定結(jié)果
- 單位：中國科學(xué)院文獻情報中心 國內(nèi)外查新結(jié)果：本查新項目委托的“含異喹啉酮和咪唑酮結(jié)構(gòu)的組合含氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)與合成方法”，在國內(nèi)外公開文獻中未見有與之相同的研究報道。
參考文獻
- 含氮雜環(huán)化合物在藥物上的應(yīng)用： Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279. 異喹啉酮、咪唑酮結(jié)構(gòu)的藥物活性的實用報道： J. Med. Chem. 2009, 52, 6531. 部分關(guān)于“銅催化的含氮雜環(huán)合成”的綜述 (a) Chem. Rev. 2008, 108, 3054. (b) Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6954. (c) Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400.
同類課題研究水平概述
- 含氮雜環(huán)化合物的合成一直吸引了大量的研究者的注意,與傳統(tǒng)的方法不同，過渡金屬催化的合成方法在反應(yīng)效率、適用性和環(huán)境友好方面具有很大的優(yōu)勢，在近年來得到了較快發(fā)展。 研究表明，部分復(fù)雜含氮雜環(huán)（特別是含有氨基酸側(cè)鏈的雜環(huán)）顯示出顯著的生物活性，建立有效的合成方法具有很高的學(xué)術(shù)和現(xiàn)實意義。 在這些方法中，銅催化的烏爾曼型反應(yīng)具有廉價、條件溫和、底物適用性廣的特點，被用于合成了一系列的含氮雜環(huán)化合物。然而，已報道的合成方法多集中于簡單的單環(huán)、苯并雜環(huán)化合物的合成，復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成鮮有報道。這里將對近年來，銅催化的咪唑酮和異喹啉酮環(huán)的構(gòu)建做一簡述。 咪唑酮環(huán)的構(gòu)建 史一安的研究組報道了一種溫和條件下的咪唑環(huán)構(gòu)建方法。在銅(I)配合物的催化下，通過烯的二胺化可以高原子經(jīng)濟性地實現(xiàn)咪唑酮環(huán)的構(gòu)建。 SanMartin及其合作者報道了銅催化的苯并咪唑酮的合成方法。在CuI和N,N’-二甲基乙二胺的催化下，2-溴芳香基脲在水相通過分子內(nèi)的N-芳香基化反應(yīng)實現(xiàn)了苯并咪唑酮的合成。這一過程不需要堿或配體的參與。通過簡單的萃取操作，即可輕松得到所需產(chǎn)物。 Liu報道了一種高效、簡單的催化體系，通過相似的原料可以快速實現(xiàn)苯并咪唑酮的合成。使用2-鹵代苯基脲(溴代或碘代)，以CuI為催化劑、以DBU為堿，在微波的加熱促進下，底物在20分鐘即可高產(chǎn)率地轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物。多種官能團在這一條件下均具有很好的耐受性，包括脂肪基、芳香基、含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)、鹵原子、氰基、烷氧基和烷氧羰基。 馬大為的研究組通過串聯(lián)銅催化的烏爾曼型反應(yīng)和分子內(nèi)縮合，實現(xiàn)了一系列苯并咪唑酮的合成。在CuI催化下，以L-脯氨酸或4-羥基-L-脯氨酸為配體，原料2-鹵代芳香氨基甲酸酯實現(xiàn)了和多種脂肪族伯胺的偶聯(lián)，在后續(xù)的分子內(nèi)關(guān)環(huán)步驟后得到苯并咪唑酮產(chǎn)物。伯胺具有突出的底物適用性，甚至包括甘氨酸(含游離的羧基)；值得注意到是，氨基聯(lián)接的碳原子是手性中心的手性伯胺，在反應(yīng)中手性構(gòu)型并沒有改變。 異喹啉酮環(huán)的構(gòu)建 付華的研究組報道了一個高效、溫和的銅催化的異喹啉酮的合成方法。以易得的2-鹵代苯甲酰胺(氯代、溴代、碘代)和酰基乙酸酯為原料，在CuI的催化下，無需配體、添加劑的參與，原料通過烏爾曼型的C-芳基化反應(yīng)、分子內(nèi)脫水反應(yīng)得到異喹啉酮類化合物。
