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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 溶血磷脂酸（LPA）受體表達(dá)與動脈硬化之間關(guān)系研究的一種探索
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 通過制作動脈硬化動物模型的方法研究LPA受體在模型動脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)的變化來研究LPA促動脈硬化機(jī)制。
- 詳細(xì)介紹：
- 選擇日本雪兔作為模型動物，通過喂養(yǎng)高脂飼料制作模型，對照組喂養(yǎng)正常飼料。通過主動脈肉眼觀察，病理切片光鏡觀察和測定血液生化指標(biāo)驗(yàn)證模型制作成功。根據(jù)已測序動物的LPA受體基因序列設(shè)計(jì)引物，克隆得到各受體基因。并用熒光實(shí)時定量PCR技術(shù)測定各受體mRNA表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)促進(jìn)性受體LPA1表達(dá)增加，而抑制性受體LPA2表達(dá)減少，這種受體表達(dá)的改變是動脈硬化的一種病態(tài)。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 目 的：通過確定動脈硬化模型動物L(fēng)PA受體表達(dá)來闡明動脈硬化作用的一種嶄新的機(jī)理，從而在動脈硬化治療戰(zhàn)略中提出新的小分子靶標(biāo)。 基本思路：通過動脈硬化模型動物L(fēng)PA受體表達(dá)與正常組之間比較，在個體水平上證明LPA是來源于低密度脂蛋白的促動脈硬化的重要活性脂質(zhì)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 我們通過制作動脈硬化動物模型，試圖在個體水平上研究LPA受體的表達(dá)異常在動脈硬化病變中的作用。這一課題正式立項(xiàng)，被國家自然科學(xué)基金本科生能力提高指南項(xiàng)目資助。研究室在生理活性脂質(zhì)的受體介導(dǎo)信號通路與疾病之間關(guān)系的研究領(lǐng)域中具國際同步水平，支撐著我們研究小組的工作。使用動脈硬化模型動物來研究LPA受體表達(dá)規(guī)律方面，目前還沒有報道，尤其是脂質(zhì)受體是小分子靶標(biāo)，對動脈硬化治療藥物開發(fā)中具有重要意義。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實(shí)意義
- 該研究在基礎(chǔ)理論方面，闡明生理活性脂質(zhì)的調(diào)控機(jī)理具有重要的理論價值；在健康管理方面和確立動脈硬化治療戰(zhàn)略以及研發(fā)其治療藥物中提出新的思維。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 摘要：具有促使血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移活性的物質(zhì)，均可加速動脈硬化的進(jìn)程。高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白均會促進(jìn)動脈粥樣硬化的病理過程?，F(xiàn)階段的研究證明，氧化型低密度脂蛋白、溶血磷脂酸和溶血磷脂酰膽堿可以刺激平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，這一作用被LPA受體LPA1拮抗劑（如Ki16425）所抑制。認(rèn)為高濃度存在于氧化型低密度脂蛋白中的LPC轉(zhuǎn)化為LPA后，再通過其某些特定的LPA受體（共有5個受體LPA1-5）刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移。該研究中，我們制作動脈硬化模型動物（雪兔），測定LPA的3個受體（LPA1，LPA2，LPA3）的基因表達(dá)量，與正常組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)促進(jìn)性受體LPA1的表達(dá)量增加，抑制性受體LPA2的表達(dá)量減少，而LPA3的表達(dá)量無顯著差異。說明促進(jìn)性受體表達(dá)的增加和抑制性受體表達(dá)的減少是動脈硬化一種分子機(jī)制。并提示，LPA1受體是一個小分子藥物靶標(biāo)，其拮抗劑是治療動脈硬化癥的一種潛在的藥物。
獲獎情況
- 無
鑒定結(jié)果
參考文獻(xiàn)
- 1.Damirin A, Okajima et al. Role of Lipoprotein-associated Lysophospholipids in Migratory Activity of Coronary Artery Smooth Muscle Cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Jan 19 2.Hama K, Aoki J, Arai H.et al. Lysophosphatidic Acid and Autotaxin Stimulate Cell Motility of Neoplastic and Non-neoplastic Cells through LPA1. J Biol Chem.;279(17):17634-9. 2004 Apr 23 3.麻春杰,阿拉坦高勒,博?格日勒圖等；畢茇寧對動脈粥樣硬化家兔主動脈lox-1和vcam-1基因表達(dá)的影響，《中國藥學(xué)雜志》2008.6
同類課題研究水平概述
- 現(xiàn)已普遍認(rèn)為，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移活性的物質(zhì)，均可加速動脈硬化的進(jìn)程。高水平的低密度脂蛋白（LDL）和低水平的高密度脂蛋白(HDL)會導(dǎo)致動脈粥樣硬化。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是引發(fā)和促進(jìn)動脈粥樣硬化的重要因子。高濃度存在于ox-LDL中的溶血磷脂酰膽堿（LPC）作為ox-LDL作用的媒介物，能夠刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移，而其作用機(jī)理卻不清楚。溶血磷脂酰膽堿（LPC）能夠被Autotaxin或磷脂酶D催化成為溶血磷脂酸（LPA），LPA是一種在體內(nèi)具有廣泛生物學(xué)功能的生理活性脂，能夠刺激血管平滑肌細(xì)胞（SMCs）的增殖和遷移，該研究室發(fā)現(xiàn)Autotaxin基因在血管平滑肌細(xì)胞中大量表達(dá)，由此可以推斷在LDL促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移是通過LPC/LPA，LPA 受體信號途徑進(jìn)行的。同時，發(fā)現(xiàn)LPC誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞DNA合成與遷移的作用能夠被LPA拮抗劑所抑制，這進(jìn)一步證實(shí)了我們的理論。目前發(fā)現(xiàn)LPA受體共有5個受體，為LPA1/EDG-1、LPA2/EDG-4、LPA3/EDG-7、LPA 4/GPR23、LPA5/EDG-8，最近發(fā)現(xiàn)LPA1能夠刺激細(xì)胞遷移，LPA2與LPA3則抑制細(xì)胞遷移。 如上述，該研究是課題組指導(dǎo)教師國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目科研課題的分支內(nèi)容。在這基礎(chǔ)上，我們研究小組，又通過制作動脈硬化模型動物，試圖在個體水平上研究LPA受體的表達(dá)異常在動脈硬化病變中的作用。這一課題正式立項(xiàng)，已被國家自然科學(xué)基金本科生能力提高指南項(xiàng)目資助。我們生化與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究室在生理活性脂質(zhì)的受體介導(dǎo)信號通路與疾病之間關(guān)系的研究領(lǐng)域里具國際同步水平，多次在國際權(quán)威的學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文，并與國際知名研究所-日本群馬大學(xué)分子與細(xì)胞調(diào)節(jié)研究所建立了國際合作關(guān)系。有關(guān)使用動脈硬化模型動物來研究LPA受體表達(dá)規(guī)律方面，目前還沒有報道，尤其是脂質(zhì)受體是小分子靶標(biāo)，對動脈硬化治療藥物開發(fā)中具有重要意義，顯示出我們研究的獨(dú)特之處。LPA受體基因序列測定不僅豐富了基因庫，而且還提高了動脈硬化日本雪兔模型的應(yīng)用價值。
