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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 新型海洋源性放線菌素類似物ActX的抗腫瘤活性及分子機(jī)制研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 探討一種來源于海洋共生微生物次生代謝產(chǎn)物的新型放線菌素類似物Actinomycin X(ActX)的體外以及體內(nèi)抗腫瘤作用，并初步探討其抗腫瘤分子機(jī)制。
- 詳細(xì)介紹：
- 本課題研究的是一種結(jié)構(gòu)新穎的新型放線菌素類制劑——放線菌素類似物ActX，目前正在進(jìn)行專利申請。其來源于海洋共生微生物的次生代謝產(chǎn)物，這株從海洋分離得到的鏈霉菌屬菌株是放線菌素的高產(chǎn)菌株，而且所產(chǎn)放線菌素類化合物中60％—80％為ActX，從而保證了其足夠的來源。同時(shí)微生物比較容易采集和培養(yǎng)，而且所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物比高等生物所含的物質(zhì)更易提純，所以有用的代謝產(chǎn)物易于進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)。 本課題從分子水平和細(xì)胞水平探討來源于海洋共生微生物次生代謝產(chǎn)物的新型放線菌素類似物Actinomycin X(ActX)在體外和體內(nèi)對人乳腺癌細(xì)胞生長的抑制作用和誘導(dǎo)凋亡作用，為進(jìn)一步開發(fā)高效低毒的抗腫瘤新型候選藥物奠定基礎(chǔ)。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本課題從分子水平和細(xì)胞水平探討來源于海洋共生微生物次生代謝產(chǎn)物的新型放線菌素類似物Actinomycin X(ActX)在體外和體內(nèi)對人乳腺癌細(xì)胞生長的抑制作用和誘導(dǎo)凋亡作用，為進(jìn)一步開發(fā)高效低毒的抗腫瘤新型候選藥物奠定基礎(chǔ)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 本課題研究的是一種結(jié)構(gòu)新穎的新型放線菌素類制劑——放線菌素類似物ActX，目前正在進(jìn)行專利申請。其來源于海洋共生微生物的次生代謝產(chǎn)物，這株從海洋分離得到的鏈霉菌屬菌株是放線菌素的高產(chǎn)菌株，而且所產(chǎn)放線菌素類化合物中60％—80％為ActX，從而保證了其足夠的來源。同時(shí)微生物比較容易采集和培養(yǎng)，而且所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物比高等生物所含的物質(zhì)更易提純，所以有用的代謝產(chǎn)物易于進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 放線菌素D是國際上研究較多的抗腫瘤藥物之一，但由于其毒性較大，限制了它在臨床上的使用。然而其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗腫瘤機(jī)理以及不易耐藥的特點(diǎn)是化療藥物難得的優(yōu)點(diǎn)，故尋找新型新型放線菌素類制劑，以降低其毒性，提高其抗腫瘤活性是開發(fā)新抗腫瘤制劑的目標(biāo)。本課題中研究的新型放線菌素類制劑為海洋微生物源性，而近年研究表明海洋微生物已被認(rèn)為是尋找藥理活性物質(zhì)的新源泉。所以這項(xiàng)研究有望創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟(jì)和社會價(jià)值。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 目的：探討一種來源于海洋共生微生物次生代謝產(chǎn)物的新型放線菌素類似物ActX的體外以及體內(nèi)抗腫瘤作用，并初步探討其分子機(jī)制。 方法：采用MTT比色法檢測ActX對細(xì)胞系MCF-7、MDA-MB-435和人永生化乳腺上皮細(xì)胞系MCF-10A生長的影響。應(yīng)用TUNEL法檢測ActX對人乳腺癌細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用。 建立荷鼠肝癌細(xì)胞Hep1-6的C57BL/6J小鼠腫瘤移植模型，分別以10ug/kg和50ug/kg兩種劑量ActX每2天腹腔注射給藥一次，觀察并記錄。應(yīng)用Western Blotting技術(shù)檢測ActX處理人乳腺癌細(xì)胞后凋亡相關(guān)蛋白PARP剪切帶、AKT磷酸化以及抗凋亡蛋白Bcl-xL的表達(dá)水平。 結(jié)果: ActX能明顯抑制體外培養(yǎng)的人乳腺癌細(xì)胞以及鼠肝癌細(xì)胞的生長，且呈現(xiàn)劑量依賴性。而其對人永生化乳腺上皮細(xì)胞殺傷效果較低。體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)證明ActX能顯著抑制小鼠腫瘤的生長。Western blotting證明，ActX可能是通過AKT/Bcl-xL通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 結(jié)論: 通過體外以及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明ActX具有抗乳腺癌活性，可作為治療乳腺癌等腫瘤的先導(dǎo)化合物。
獲獎(jiǎng)情況
- 本作品在2009年，廣東省第十屆“挑戰(zhàn)杯”大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科技作品競賽獲得特等獎(jiǎng)。
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻(xiàn)
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同類課題研究水平概述
- 放線菌素類制劑是由許多結(jié)構(gòu)近似的色多肽類物質(zhì)所組成。各種放線菌素均有相同的雜環(huán)部分發(fā)色基團(tuán)和由不同氨基酸構(gòu)成的多肽部分。迄今發(fā)現(xiàn)的放線菌素至少有50種以上，而主要只有放線菌素D在發(fā)揮臨床應(yīng)用價(jià)值。 放線菌素D發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)中期，是從Str.parvullus培養(yǎng)液中提取的一種多肽抗生素；1957年我國上海藥物所從廣西桂林土壤中提取的一種抗生素，被定名為更生霉素，實(shí)驗(yàn)證明兩者理化性質(zhì)完全相同。目前臨床上廣泛使用的更生霉素（或稱新福霉素）是多組分、有比例的天然混合物，即組分III（放線菌素Ｄ）與組分IV（放線菌素ＤS3）。藥理與臨床均證實(shí)此兩組分在一定比例范圍內(nèi)可提高臨床療效與降低副作用。 放線菌素D一直是國際上研究較多的抗腫瘤藥物之一，屬DNA嵌合類抗癌藥，抗腫瘤的主要機(jī)理是ActD能插入DNA的雙螺旋鏈，通過與模板DNA結(jié)合形成復(fù)合物，改變DNA的模板性質(zhì)，抑制DNA和mRNA的合成，從而抑制蛋白質(zhì)的合成而抑制腫瘤細(xì)胞生長。其對于小兒腎母細(xì)胞瘤等一些惡性腫瘤的治療有著良好的療效，但由于其毒性較大，限制了它在臨床上的使用。ActD獨(dú)特的環(huán)膚化學(xué)結(jié)構(gòu)、抑制RNA合成的抗腫瘤機(jī)理以及不易與其它化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的特點(diǎn)是化療藥物難得的優(yōu)點(diǎn)，故改造ActD的化學(xué)結(jié)構(gòu)或利用新型放線菌素類制劑，以降低其毒性，提高其抗腫瘤活性是開發(fā)高效低毒放線菌素類抗腫瘤制劑的目標(biāo)。 本課題研究的是一種新型放線菌素類制劑——放線菌素類似物ActX，其來源于海洋共生微生物的次生代謝產(chǎn)物，這株從海洋分離得到的鏈霉菌屬菌株是放線菌素的高產(chǎn)菌株，而且所產(chǎn)放線菌素類化合物中60％—80％為ActX，這為我們研究這種新型放線菌素類制劑提供了前提條件。海洋微生物在高鹽度、高壓等生命的極限環(huán)境中，發(fā)展出獨(dú)特的代謝方式，這不僅確保其在極端環(huán)境中生存，也提供了在陸地微生物中未遇到過的代謝產(chǎn)物的生產(chǎn)潛力，因而是多種多樣新穎化合物的極好資源。海洋微生物蘊(yùn)含豐富的結(jié)構(gòu)奇特和新穎的化合物，其中不少可能有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以前從其它海洋生物分離得到的一些珍奇的有強(qiáng)烈藥理活性的化合物其真正的生產(chǎn)者是海洋微生物。海洋微生物已被認(rèn)為是尋找藥理活性物質(zhì)的新源泉。因?yàn)槲⑸锉容^容易采集和培養(yǎng)，而且所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物比高等生物所含的物質(zhì)更易提純，所以有用的代謝產(chǎn)物易于進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)。
