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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 腫瘤模擬表位疫苗的開發(fā)與應(yīng)用
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 大類：
- 科技發(fā)明制作A類
- 簡介：
- 本發(fā)明可以用來制備腫瘤治療性多肽疫苗，可用于治療表達(dá)NY-ESO-1抗原的多種腫瘤，如卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等，由本發(fā)明制備的疫苗可有效抑制上述腫瘤的生長，延長腫瘤病人存活時間。本發(fā)明以腫瘤抗原表位為基礎(chǔ)，在對其結(jié)構(gòu)認(rèn)識的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行了優(yōu)化改造，是國際上首個從T細(xì)胞受體角度對表位進(jìn)行改造的腫瘤模擬抗原表位疫苗。本發(fā)明采用反向疫苗學(xué)結(jié)合計算機(jī)輔助疫苗設(shè)計的技術(shù)策略，大大縮短了疫苗開發(fā)的時間，也將疫苗的功能由預(yù)防擴(kuò)展到治療。
- 詳細(xì)介紹：
- 本項(xiàng)目是基于NY-ESO-1157-165抗原表位應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)輔助設(shè)計的模擬表位多肽疫苗，該疫苗打破傳統(tǒng)的以錨著殘基為改造對象的研究策略，我們的研究發(fā)現(xiàn)，對該表位非錨著殘基進(jìn)行改造后獲得的激動肽可以打破腫瘤免疫耐受狀態(tài)，上調(diào)特異性免疫應(yīng)答水平，產(chǎn)生明顯的抑瘤效果。同時，本項(xiàng)目開發(fā)中建立的模擬表位預(yù)測方法適用于其他抗原CTL表位的計算機(jī)輔助改造，可為治療性多肽疫苗的設(shè)計和研究提供有用的工具，能夠指導(dǎo)后續(xù)實(shí)驗(yàn)，減少肽合成與功能實(shí)驗(yàn)的工作量，降低研究成本，加快研究進(jìn)度。
作品圖片
作品專業(yè)信息
設(shè)計、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 本項(xiàng)目運(yùn)用反向疫苗學(xué)技術(shù)結(jié)合計算機(jī)輔助疫苗設(shè)計技術(shù)對腫瘤抗原表位NY-ESO-1157-165進(jìn)行了非錨著殘基的替換，該疫苗打破傳統(tǒng)的以錨著殘基為改造對象的研究策略，獲得了國際上第一個以TCR位點(diǎn)為改造對象的模擬表位疫苗。 通過改造抗原表位NY-ESO-1157-165，提高其與MHC-I類分子形成的復(fù)合物和TCR結(jié)合的能力，于體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這一改變可大大增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答，從而更好地闡述了Peptide-MHC-TCR三元復(fù)合體在細(xì)胞免疫應(yīng)答中的核心地位，揭示了免疫識別的基礎(chǔ)，為腫瘤疫苗的設(shè)計提供了新思路。本項(xiàng)目通過對T 細(xì)胞庫譜（repertoire）TCR的結(jié)構(gòu)分析，將基于肽MHC兩分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計發(fā)展為基于TCR/pMHC三分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計，再次設(shè)計優(yōu)化模擬抗原，篩選獲得高效的可打破腫瘤免疫耐受的新型腫瘤治療性疫苗。 本研究結(jié)合臨床病例，進(jìn)一步驗(yàn)證了候選肽的有效性。同時，利用TCR Vβ抗體、PCR-SSP技術(shù)、單細(xì)胞RT-PCR技術(shù)和TCR CDR3 spectratyping技術(shù)比較分析病人天然CD8+ T細(xì)胞庫、天然肽和改造肽免疫后獲得的特異性CTL庫，從分子水平深入分析了改造肽引起交叉識別，打破免疫耐受的機(jī)制，為腫瘤治療性多肽疫苗設(shè)計提供新的理論基礎(chǔ)和技術(shù)路線。
科學(xué)性、先進(jìn)性
- 本項(xiàng)目是基于NY-ESO-1抗原表位應(yīng)用反向疫苗學(xué)技術(shù)結(jié)合計算機(jī)輔助疫苗設(shè)計技術(shù)開發(fā)的模擬表位多肽疫苗，該疫苗打破了傳統(tǒng)的以表位錨著殘基為改造對象的研究策略，我們對該表位的非錨著殘基進(jìn)行改造后獲得的激動肽可以打破腫瘤免疫耐受狀態(tài)，上調(diào)特異性免疫應(yīng)答水平，產(chǎn)生明顯的抑瘤效果。本項(xiàng)目開發(fā)中建立的模擬表位預(yù)測方法適用于其他抗原表位的計算機(jī)輔助改造，可為治療性多肽疫苗的設(shè)計和研究提供有用的工具，能夠指導(dǎo)后續(xù)實(shí)驗(yàn)，減少肽合成與功能實(shí)驗(yàn)的工作量，降低研究成本，加快研究進(jìn)度。
獲獎情況及鑒定結(jié)果
- 無
作品所處階段
- 實(shí)驗(yàn)室階段
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 無
作品可展示的形式
- 圖片
使用說明,技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢,適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說明,市場分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測
- 本發(fā)明可用以單獨(dú)制備治療性多肽疫苗，也可與其他抗腫瘤藥物或其他腫瘤抗原表位聯(lián)合應(yīng)用，用于制備特異性靶向治療藥物。本發(fā)明單獨(dú)制備疫苗時，可用于表達(dá)該抗原的如卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等多種腫瘤的治療，適用人群占所有腫瘤患者的近10%，適用范圍巨大，本發(fā)明已完成臨床前研究，若能完成臨床試驗(yàn)并推向市場，每年將有近百萬人從中受益，市場前景達(dá)數(shù)億元人民幣。
同類課題研究水平概述
- 當(dāng)前國內(nèi)外同類課題，多直接以抗原表位設(shè)計疫苗，或者對表位的錨著殘基進(jìn)行氨基酸替換來設(shè)計疫苗，雖然已有不少進(jìn)入臨床，大多均因抑瘤效果不好而終止，本項(xiàng)目運(yùn)用反向疫苗學(xué)技術(shù)結(jié)合計算機(jī)輔助疫苗設(shè)計技術(shù)對腫瘤抗原表位NY-ESO-1157-165進(jìn)行了非錨著殘基的替換，該疫苗打破傳統(tǒng)的以錨著殘基為改造對象的研究策略，獲得了國際上第一個以TCR位點(diǎn)為改造對象的模擬表位疫苗。 通過改造抗原表位NY-ESO-1157-165，提高其與MHC-I類分子形成的復(fù)合物和TCR結(jié)合的能力，于體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這一改變可大大增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答，從而更好地闡述了Peptide-MHC-TCR三元復(fù)合體在細(xì)胞免疫應(yīng)答中的核心地位，揭示了免疫識別的基礎(chǔ)，為腫瘤疫苗的設(shè)計提供了新思路。本項(xiàng)目通過對T 細(xì)胞庫譜（repertoire）TCR的結(jié)構(gòu)分析，將基于肽MHC兩分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計發(fā)展為基于TCR/pMHC三分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計，再次設(shè)計優(yōu)化模擬抗原，篩選獲得高效的可打破腫瘤免疫耐受的新型腫瘤治療性疫苗。 本研究結(jié)合臨床病例，進(jìn)一步驗(yàn)證了候選肽的有效性。同時，利用TCR Vβ抗體、PCR-SSP技術(shù)、單細(xì)胞RT-PCR技術(shù)和TCR CDR3 spectratyping技術(shù)比較分析病人天然CD8+ T細(xì)胞庫、天然肽和改造肽免疫后獲得的特異性CTL庫，從分子水平深入分析了改造肽引起交叉識別，打破免疫耐受的機(jī)制，為腫瘤治療性多肽疫苗設(shè)計提供新的理論基礎(chǔ)和技術(shù)路線。
