基本信息
- 項目名稱：
- 腫瘤模擬表位疫苗的開發(fā)與應用
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 科技發(fā)明制作A類
- 簡介：
- 本發(fā)明可以用來制備腫瘤治療性多肽疫苗，可用于治療表達NY-ESO-1抗原的多種腫瘤，如卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等，由本發(fā)明制備的疫苗可有效抑制上述腫瘤的生長，延長腫瘤病人存活時間。本發(fā)明以腫瘤抗原表位為基礎，在對其結構認識的基礎上對其進行了優(yōu)化改造，是國際上首個從T細胞受體角度對表位進行改造的腫瘤模擬抗原表位疫苗。本發(fā)明采用反向疫苗學結合計算機輔助疫苗設計的技術策略，大大縮短了疫苗開發(fā)的時間，也將疫苗的功能由預防擴展到治療。
- 詳細介紹：
- 本項目是基于NY-ESO-1157-165抗原表位應用生物信息學技術輔助設計的模擬表位多肽疫苗，該疫苗打破傳統(tǒng)的以錨著殘基為改造對象的研究策略，我們的研究發(fā)現(xiàn)，對該表位非錨著殘基進行改造后獲得的激動肽可以打破腫瘤免疫耐受狀態(tài)，上調特異性免疫應答水平，產生明顯的抑瘤效果。同時，本項目開發(fā)中建立的模擬表位預測方法適用于其他抗原CTL表位的計算機輔助改造，可為治療性多肽疫苗的設計和研究提供有用的工具，能夠指導后續(xù)實驗，減少肽合成與功能實驗的工作量，降低研究成本，加快研究進度。
作品圖片
作品專業(yè)信息
設計、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點、技術關鍵和主要技術指標
- 本項目運用反向疫苗學技術結合計算機輔助疫苗設計技術對腫瘤抗原表位NY-ESO-1157-165進行了非錨著殘基的替換，該疫苗打破傳統(tǒng)的以錨著殘基為改造對象的研究策略，獲得了國際上第一個以TCR位點為改造對象的模擬表位疫苗。 通過改造抗原表位NY-ESO-1157-165，提高其與MHC-I類分子形成的復合物和TCR結合的能力，于體外實驗中證實了這一改變可大大增強腫瘤免疫應答，從而更好地闡述了Peptide-MHC-TCR三元復合體在細胞免疫應答中的核心地位，揭示了免疫識別的基礎，為腫瘤疫苗的設計提供了新思路。本項目通過對T 細胞庫譜（repertoire）TCR的結構分析，將基于肽MHC兩分子復合物結構的分子設計發(fā)展為基于TCR/pMHC三分子復合物結構的分子設計，再次設計優(yōu)化模擬抗原，篩選獲得高效的可打破腫瘤免疫耐受的新型腫瘤治療性疫苗。 本研究結合臨床病例，進一步驗證了候選肽的有效性。同時，利用TCR Vβ抗體、PCR-SSP技術、單細胞RT-PCR技術和TCR CDR3 spectratyping技術比較分析病人天然CD8+ T細胞庫、天然肽和改造肽免疫后獲得的特異性CTL庫，從分子水平深入分析了改造肽引起交叉識別，打破免疫耐受的機制，為腫瘤治療性多肽疫苗設計提供新的理論基礎和技術路線。
科學性、先進性
- 本項目是基于NY-ESO-1抗原表位應用反向疫苗學技術結合計算機輔助疫苗設計技術開發(fā)的模擬表位多肽疫苗，該疫苗打破了傳統(tǒng)的以表位錨著殘基為改造對象的研究策略，我們對該表位的非錨著殘基進行改造后獲得的激動肽可以打破腫瘤免疫耐受狀態(tài)，上調特異性免疫應答水平，產生明顯的抑瘤效果。本項目開發(fā)中建立的模擬表位預測方法適用于其他抗原表位的計算機輔助改造，可為治療性多肽疫苗的設計和研究提供有用的工具，能夠指導后續(xù)實驗，減少肽合成與功能實驗的工作量，降低研究成本，加快研究進度。
獲獎情況及鑒定結果
- 無
作品所處階段
- 實驗室階段
技術轉讓方式
- 無
作品可展示的形式
- 圖片
使用說明,技術特點和優(yōu)勢,適應范圍,推廣前景的技術性說明,市場分析,經濟效益預測
- 本發(fā)明可用以單獨制備治療性多肽疫苗，也可與其他抗腫瘤藥物或其他腫瘤抗原表位聯(lián)合應用，用于制備特異性靶向治療藥物。本發(fā)明單獨制備疫苗時，可用于表達該抗原的如卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等多種腫瘤的治療，適用人群占所有腫瘤患者的近10%，適用范圍巨大，本發(fā)明已完成臨床前研究，若能完成臨床試驗并推向市場，每年將有近百萬人從中受益，市場前景達數(shù)億元人民幣。
同類課題研究水平概述
- 當前國內外同類課題，多直接以抗原表位設計疫苗，或者對表位的錨著殘基進行氨基酸替換來設計疫苗，雖然已有不少進入臨床，大多均因抑瘤效果不好而終止，本項目運用反向疫苗學技術結合計算機輔助疫苗設計技術對腫瘤抗原表位NY-ESO-1157-165進行了非錨著殘基的替換，該疫苗打破傳統(tǒng)的以錨著殘基為改造對象的研究策略，獲得了國際上第一個以TCR位點為改造對象的模擬表位疫苗。 通過改造抗原表位NY-ESO-1157-165，提高其與MHC-I類分子形成的復合物和TCR結合的能力，于體外實驗中證實了這一改變可大大增強腫瘤免疫應答，從而更好地闡述了Peptide-MHC-TCR三元復合體在細胞免疫應答中的核心地位，揭示了免疫識別的基礎，為腫瘤疫苗的設計提供了新思路。本項目通過對T 細胞庫譜（repertoire）TCR的結構分析，將基于肽MHC兩分子復合物結構的分子設計發(fā)展為基于TCR/pMHC三分子復合物結構的分子設計，再次設計優(yōu)化模擬抗原，篩選獲得高效的可打破腫瘤免疫耐受的新型腫瘤治療性疫苗。 本研究結合臨床病例，進一步驗證了候選肽的有效性。同時，利用TCR Vβ抗體、PCR-SSP技術、單細胞RT-PCR技術和TCR CDR3 spectratyping技術比較分析病人天然CD8+ T細胞庫、天然肽和改造肽免疫后獲得的特異性CTL庫，從分子水平深入分析了改造肽引起交叉識別，打破免疫耐受的機制，為腫瘤治療性多肽疫苗設計提供新的理論基礎和技術路線。
