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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- “識(shí)別-擾動(dòng)”淀粉樣蛋白聚集的雜合小肽合成與作用初探
- 來(lái)源：
- 第十一屆“挑戰(zhàn)杯”國(guó)賽作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 本作品基于“識(shí)別+擾動(dòng)”策略合成了一系列的雙親性小肽，可以特靶向性結(jié)合老年癡呆癥關(guān)鍵致病蛋白（Aβ）并改變其表面的微環(huán)境，進(jìn)而改變Aβ聚集的動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)性質(zhì)和毒性。該類化合物可以減輕Aβ對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。該類化合物提出了一條治療老年癡呆癥的藥物開發(fā)的新的途徑。設(shè)計(jì)合成的某些化合物可以用作老年癡呆癥的藥物先導(dǎo)物用于藥物研發(fā)。
- 詳細(xì)介紹：
- 當(dāng)前老年癡呆癥已經(jīng)成為危害中老年人健康的主要?dú)⑹?，而市面上有效的治療藥物很少而價(jià)格昂貴，并且這些藥物的靶點(diǎn)都不是老年癡呆癥中最關(guān)鍵的致病蛋白Aβ。 本作品采用“識(shí)別+擾動(dòng)”策略，設(shè)計(jì)出的一系列小肽分子，具有本征的雙親的性質(zhì)：即小肽一端親水（帶有電荷的四聚體氨基酸），另一端疏水（含有非極性氨基酸，如異亮氨酸和纈氨酸）。兩親分子具有改變?nèi)軇┍砻鎻埩Φ哪芰?。我們發(fā)現(xiàn)這些多肽所致溶劑表面張力的改變與其對(duì)Aβ聚集行為的影響程度密切相關(guān)。其中EIVY，EIVY-EEEE，EIVY-KKKK可以增加溶液表面張力并加速聚集，而EIVY-RRRR則減少溶液表面張力而抑制聚集。他們都會(huì)改變聚集物的形態(tài)。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)四種多肽對(duì)Aβ聚集行為的影響會(huì)都降低聚集中毒性最大的寡聚體的含量而降低Aβ的細(xì)胞毒性。 總結(jié)來(lái)說(shuō)，該類多肽能通過(guò)識(shí)別部分（EIVY）特異性地影響Aβ的局部微環(huán)境，并通過(guò)帶電荷的部分（EEEE，KKKK和RRRR）調(diào)控Aβ聚集，而達(dá)到影響Aβ聚集、降低Aβ寡聚體毒性的目的。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- Aβ的聚集體的會(huì)產(chǎn)生毒性，當(dāng)前對(duì)Aβ的研究主要集中在尋找其聚集抑制劑。本作品利用“識(shí)別-擾動(dòng)”策略，設(shè)計(jì)并合成具有特異性識(shí)別Aβ能力的小肽分子：該類小肽分子可以識(shí)別Aβ；同時(shí)通過(guò)靜電作用干擾Aβ的疏水聚集，進(jìn)一步降低Aβ的聚集體產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，為開發(fā)廉價(jià)的抗老年癡呆癥藥物提供研發(fā)思路。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 1、提出“識(shí)別-擾動(dòng)”的設(shè)計(jì)策略，并據(jù)此制備出可有效降低Aβ細(xì)胞毒性的系列多肽化合物，為抗老年癡呆癥藥物設(shè)計(jì)提供一種新的思路；2、發(fā)現(xiàn)多肽所致溶劑表面張力的改變與其對(duì)Aβ聚集行為的影響程度密切相關(guān)。該相關(guān)性分析從濁度時(shí)間圖中直接提取聚集動(dòng)力學(xué)的有用信息，比已報(bào)道的光散射的動(dòng)力學(xué)分析更為簡(jiǎn)便；3、根據(jù)不同的Aβ聚集行為，提出了多肽可能通過(guò)各種途徑減少Aβ寡聚體細(xì)胞毒性的假說(shuō)。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 本作品中合成的雙親性短肽可以調(diào)節(jié)Aβ聚集，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受Aβ的毒害；依據(jù)“識(shí)別+擾動(dòng)”原理設(shè)計(jì)合成的多肽或其衍生物可以作為老年癡呆癥的藥物先導(dǎo)物并降低藥物成本。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 在老年癡呆病患者腦中的非正常淀粉樣蛋白（Aβ）聚集可導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的寡聚體生成。在這項(xiàng)研究中，我們采用了連接的策略來(lái)設(shè)計(jì)多肽，即將Aβ的識(shí)別片段和溶劑擾動(dòng)片段連接起來(lái)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)所有合成的一系列化合物可以在體外不同程度地影響Aβ的聚集過(guò)程和聚集物形態(tài)。這些化合物影響Aβ聚集能力與其改變?nèi)軇┍砻鎻埩Φ某潭认嚓P(guān)。更為重要的是，這些化合物可以通過(guò)減少Aβ寡聚體來(lái)抑制Aβ在神經(jīng)細(xì)胞系中所產(chǎn)生的毒性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了在設(shè)計(jì)小分子化合物干擾Aβ聚集時(shí)，分子識(shí)別、溶劑性質(zhì)和物質(zhì)的雙親程度是考慮的重要方面。
獲獎(jiǎng)情況
- 該作品的一部分已寫成論文（Hybrid Peptides Attenuate Cytotoxicity of β-amyloid by Inhibiting Its Oligomerization: Implication from Solvent Effects），被Peptides（影響因子2.56）接收，審稿意見之一：“The authors have produced a very nice study exploring the strategy to design hybrid peptides for preventing cytotoxicity of Abeta.”該作品也獲得了第五屆“挑戰(zhàn)杯”首都大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科技作品競(jìng)賽自然科學(xué)論文特等獎(jiǎng)。
鑒定結(jié)果
- 暫無(wú)
參考文獻(xiàn)
- 1、J. Hardy and D. J. Selkoe. Science 2002;297:353 2、W. Hoyer, C. Gronwall, A. Jonsson, S. Stahl and T. Hard. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:5099 3、M. G. Cacace, E. M. Landau and J. J. Ramsden. Q Rev Biophys 1997;30:241 4、T. J. Gibson and R. M. Murphy. Biochemistry 2005;44:8898
同類課題研究水平概述
- 老年癡呆癥（AD）是當(dāng)前威脅老年人健康的重大敵人之一，目前相關(guān)的研究的靶點(diǎn)主要集中在Aβ。Aβ是在病人腦中的淀粉樣沉淀的主要成分，而后者是公認(rèn)的AD病理學(xué)特征之一。Aβ的寡聚體（分子量較?。┖屠w維狀沉淀（分子量較大）會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，在目前最主流的AD發(fā)病假說(shuō)“淀粉樣”假說(shuō)中扮演重要角色。因而，以Aβ為主體的研究的很大一部分就集中在抑制Aβ的聚集和沉積方面。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)有效的分子主要分為以下幾類： 剛果紅（Cong Red）及類似物；兩性分子（一些表面活性劑，如di-C6-PC）；吡啶鹽類（pyridinium）和Aβ聚集核心區(qū)（Aβ16-20，KLVFF）為母體的多肽類抑制劑，其中多肽類在生物毒性方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他各類化合物。但是多肽類主要以KLVFF的結(jié)構(gòu)（Aβ自身相互作用的區(qū)域）為研究的起點(diǎn)、以Aβ和其他蛋白相互作用的區(qū)域?yàn)槌霭l(fā)點(diǎn)的研究相對(duì)較少。 本研究以Aβ與ZAβ3的相互作用區(qū)（EIVY）為起始點(diǎn)，提出“識(shí)別+擾動(dòng)”的策略，設(shè)計(jì)了一系列新的多肽，以干擾Aβ聚集并減輕Aβ的細(xì)胞毒性。在設(shè)計(jì)中，擾動(dòng)部分從兩性分子類抑制劑中獲得思路，引入帶電荷的極性氨基酸（E，K和R），與位于識(shí)別部分的非極性氨基酸（IV）形成兩性分子的類似物，從而調(diào)控Aβ聚集。兩性分子具有改變?nèi)芤罕砻鎻埩Φ哪芰?，在本研究中我們發(fā)現(xiàn)該能力與多肽影響Aβ聚集的能力相關(guān)，這些設(shè)計(jì)的多肽分子可以為多肽類抗老年癡呆癥藥物提供設(shè)計(jì)思路。
