基本信息
- 項目名稱：
- 利用計算機模擬研究氨基酸序列對于朊病毒分子間聚集的影響
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 瘋牛病、人類克雅氏癥等朊病毒疾病給人類健康帶來越來越大的危害，造成了巨大的經(jīng)濟損失。但是朊病毒的分子聚集機制至今仍然沒有澄清。因此，確定朊病毒的聚集機制，將直接指導(dǎo)抗朊病毒藥物的研究，為在臨床上攻克朊病毒疾病提供至關(guān)重要的理論支持。本課題利用分子動力學(xué)模擬方法，研究氨基酸的排列順序?qū)﹄貌《揪奂匦缘挠绊憽１狙芯康慕Y(jié)果，為我們后續(xù)利用分子生物學(xué)方法研究序列對朊病毒聚集特性的影響提供了必要的理論支持。
- 詳細介紹：
- 瘋牛病、人類克雅氏癥等朊病毒疾病給人類健康帶來越來越大的危害，造成了巨大的經(jīng)濟損失。本課題采用酵母朊病毒Sup35p 氮端七肽(GNNQQNY)作為初始模型，利用分子動力學(xué)模擬方法研究在保持氨基酸含量不變的情況下，氨基酸的排列順序?qū)﹄貌《揪奂匦缘挠绊憽１狙芯康慕Y(jié)果為我們后續(xù)利用分子生物學(xué)方法研究序列對朊病毒聚集特性的影響提供了必要的理論支持，為尋找朊病毒疾病的潛在藥物靶點，建立高效、準確、經(jīng)濟的藥物研發(fā)平臺奠定基礎(chǔ)。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本實驗將酵母朊病毒聚集核心--七肽（GNNQQNY）中間的NNQQN序列打亂重排，并采用分子動力學(xué)模擬與生物化學(xué)結(jié)合的方法研究重排體的聚集特性，從結(jié)構(gòu)和機制角度入手，深入探討在氨基酸含量不變的情況下，氨基酸序列的改變對聚集的影響。我們的結(jié)果將從結(jié)構(gòu)角度入手，在聚集機制層次為治療淀粉樣沉積疾病的藥物設(shè)計和篩選提供重要的理論依據(jù)。
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 該作品所利用的分子動力學(xué)模擬方法是繼實驗、理論之后的第三種研究手段，目前已被廣泛用于各種生物大分子以及相關(guān)的藥物設(shè)計與研發(fā)中。本研究的突出特點是將先進的計算方法應(yīng)用于傳統(tǒng)的生物學(xué)研究之中，為對人類危害甚大的蛋白質(zhì)構(gòu)象性疾病的治療及相關(guān)藥物開發(fā)提供了理論依據(jù)及新的思路。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 1. 研究結(jié)果表明，氨基酸序列重排不影響蛋白的聚集傾向，而影響了其聚集速率，這可以為后續(xù)的分子生物學(xué)方法研究酵母朊病毒的聚集機制奠定基礎(chǔ)。 2.可進一步為治療瘋牛病等朊病毒疾病的藥物篩選及研發(fā)提供重要的理論指導(dǎo)提供了理論支持。 3. 該研究方法可為同類朊病毒疾病的研究提供新的研究思路。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 瘋牛病、人類克雅氏癥等朊病毒疾病給人類健康帶來越來越大的危害，造成了巨大的經(jīng)濟損失。雖然有關(guān)朊病毒的研究已經(jīng)兩獲諾貝爾獎，但是朊病毒的聚集機制至今仍沒有澄清。關(guān)于朊病毒聚集有兩個主流假說，一個是序列論，另一個是氨基酸含量論。事實上，大多數(shù)的蛋白和肽段在適當?shù)氖Х€(wěn)條件下都能夠錯誤折疊而聚集成類淀粉樣聚集體，這給兩個假說的論證帶來了巨大的困難。而一旦確定朊病毒的聚集機制，將直接指導(dǎo)抗朊病毒藥物的研究，為在臨床上攻克朊病毒疾病提供至關(guān)重要的理論支持。 本課題采用酵母朊病毒Sup35p 氮端七肽(GNNQQNY)作為初始模型，并將中間的五個殘基進行亂序重排，利用分子動力學(xué)模擬方法研究在保持氨基酸含量不變的情況下，氨基酸的序列對朊病毒聚集特性的影響。研究表明，氨基酸排列順序的改變，并沒有影響朊病毒的聚集傾向，而是影響它的聚集速率，特異的Q/N-X-Q-X-N骨架結(jié)構(gòu)是朊病毒分子間聚集的基礎(chǔ)。 本研究從短肽入手，為后續(xù)利用分子生物學(xué)方法研究序列對朊病毒聚集特性的影響提供了必要的理論支持，為尋找瘋牛病、人類克雅氏癥等朊病毒疾病的潛在藥物靶點，建立高效、準確、經(jīng)濟的藥物研發(fā)平臺奠定基礎(chǔ)。
獲獎情況
- 無
鑒定結(jié)果
參考文獻
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同類課題研究水平概述
- 蛋白質(zhì)錯誤折疊與聚集是蛋白質(zhì)化學(xué)與分子醫(yī)學(xué)中最有意義的領(lǐng)域之一。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）時代的到來，針對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的研究逐步成為生命科學(xué)研究的重點領(lǐng)域。與此同時，計算機模擬已經(jīng)成為繼實驗、理論之后的第三種研究手段，在科學(xué)的各個領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用，有關(guān)蛋白質(zhì)的分子動力學(xué)模擬方法已成為在原子級別研究各類疾病并設(shè)計相關(guān)藥物的重要方法。而對由蛋白質(zhì)錯誤折疊直接或間接引發(fā)的朊病毒疾病的研究正受到人們的廣泛關(guān)注。因此，利用分子動力學(xué)方法進行聚集早期性質(zhì)的模擬將會為該類疾病的防治提供更多有用的信息，而這方面的研究也如火如荼的進行著。 目前關(guān)于蛋白質(zhì)錯誤折疊與聚集領(lǐng)域的研究表明，蛋白質(zhì)聚集是一個很普遍的現(xiàn)象，除了在朊病毒疾病中發(fā)現(xiàn)的蛋白外，還涉及到更多的肽段和蛋白質(zhì)，大多數(shù)的蛋白和肽段在適當?shù)氖Х€(wěn)條件下都能夠聚集成淀粉樣聚集體。而瘋牛病是典型的朊病毒錯誤折疊疾病之一。由朊病毒疾病的聚集機制目前有兩個派別：一是序列論，即蛋白質(zhì)一級序列的改變會影響朊病毒的聚集能力；二是氨基酸含量論，即若改變某些重要氨基酸的含量，朊病毒的聚集能力也隨之改變。研究序列論和氨基酸含量論兩個假設(shè)的準確度，可以為闡明朊病毒的致病機理，并進一步研發(fā)治療朊病毒疾病的藥物提供重要的理論指導(dǎo)。另外，目前在應(yīng)用研究領(lǐng)域關(guān)注的是形成成熟纖維中間體的結(jié)構(gòu)特性同毒性之間的關(guān)系。過去幾年的研究表明具有致病作用的主要是不穩(wěn)定的單體、寡聚體、形成成熟纖維前的原纖維，而原絲有明確的β折疊結(jié)構(gòu)，與原纖維的區(qū)別在于結(jié)構(gòu)特性不同，后者與完全成熟的纖維結(jié)構(gòu)更相似。 目前國外已有很多利用分子動力學(xué)方法通過研究酵母朊病毒Sup35七肽聚集機制來闡釋朊病毒聚集機制的相關(guān)研究，但并未對序列及含量對聚集的影響進行系統(tǒng)的深入的探討。與此同時，國外對于體外隨機重排體聚集情況的初步研究結(jié)果表明，序列不影響朊病毒的聚集本質(zhì)，但是影響纖維形成速率。而在國內(nèi)，至今還未見到用體外模型或者分子動力學(xué)模擬來研究序列對朊病毒影響的報道。而分子動力學(xué)模擬為系統(tǒng)深入的研究序列對蛋白質(zhì)聚集的影響提供了快速、系統(tǒng)、深入、有效的方法。而該方面的研究也將為解決包括瘋牛病、帕金森氏癥、阿爾茨海默癥等相關(guān)淀粉樣沉積疾病提供理論指導(dǎo)。
