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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 阻斷MAPK通路促進(jìn)雄激素受體招募NCoR并抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 絲裂原激活的蛋白酶（MAPK）可介導(dǎo)生長(zhǎng)因子和雄激素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交互作用，所以CPA對(duì)LNCaP細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用可被MAPK通路所阻斷，我們可以通過(guò)抑制MAPK通路來(lái)提高前列腺癌的治療效果，聯(lián)合應(yīng)用AR（雄激素受體）的拮抗劑和MAPK抑制劑有助于前列腺癌的治療。
- 詳細(xì)介紹：
- 正常前列腺和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)均依賴雄激素。雄激素進(jìn)入細(xì)胞后和胞漿中作為轉(zhuǎn)錄因子的雄激素受體結(jié)合。結(jié)合了雄激素的受體進(jìn)入細(xì)胞核和位于雄激素靶基因啟動(dòng)子上的雄激素反應(yīng)元件結(jié)合，并調(diào)控靶基因的表達(dá)。因此，AR是治療前列腺癌的一個(gè)主要的藥物靶點(diǎn)。PCa內(nèi)分泌治療的手段之一是使用抗雄激素（即AR的拮抗劑）來(lái)抑制AR的轉(zhuǎn)錄激活從而抑制PCa細(xì)胞的生長(zhǎng)。 臨床使用的醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)AR有拮抗作用。研究表明，結(jié)合了CPA的AR招募協(xié)同抑制因子，例如Alien,進(jìn)而抑制AR的轉(zhuǎn)錄激活，協(xié)同抑制因子是一類不直接和DNA結(jié)合但可以被轉(zhuǎn)錄因子招募并抑制基因轉(zhuǎn)錄的因子。 然而，經(jīng)過(guò)一段抗雄激素治療的有效時(shí)間后，PCa細(xì)胞會(huì)繼續(xù)增殖并發(fā)展成雄激素非依賴性的前列腺癌。幾種不同的機(jī)制參與了這一轉(zhuǎn)變過(guò)程，例如，PCa細(xì)胞中AR的增多、AR的突變以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活等。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活可導(dǎo)致協(xié)同抑制因子的招募減少，從而對(duì)AR轉(zhuǎn)錄激活的抑制作用減弱。 細(xì)胞的增殖依賴于絲裂原及絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。前列腺癌的發(fā)生發(fā)展也和此通路被激活有關(guān)。因此，我們探究前列腺癌淋巴結(jié)癌（LNCaP）細(xì)胞中激活的MAPK信號(hào)通路對(duì)AR招募協(xié)同抑制因子的影響，因?yàn)檫@一機(jī)制有可能也是前列腺癌對(duì)拮抗劑治療產(chǎn)生抵制的機(jī)制。 總之，本文揭示了NcoR在CPA抑制AR功能中的作用并能夠解釋臨床使用CPA治療前列腺癌病人時(shí)治療效果被減弱的原因。本文結(jié)果也表明CPA對(duì)LNCaP細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用可被MAPK通路所阻斷并提示可通過(guò)抑制MAPK通路來(lái)提高前列腺癌的治療效果。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 證實(shí)有促進(jìn)作用的雄激素對(duì)AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活的促進(jìn)作用可以通過(guò)Ras-NAPK通路，而阻斷MAPK通路可促進(jìn)雄激素受體招募NCoR。 激活的MAPK抑制結(jié)合了CPA的AR招募核受體協(xié)同抑制因子（NCoR）至雄激素反應(yīng)元件上，應(yīng)用MEKR的抑制劑U0126阻斷MAPK通路可促進(jìn)結(jié)合CPA的AR和NCoR相互作用并通過(guò)對(duì)NCoR的招募增加抑制AR的功能，從而阻遏AR靶基因的表達(dá)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 打破傳統(tǒng)用只有外科手術(shù)，放射治療，介入放射治療，化療的治療前列腺癌的方法，標(biāo)新立異的從基因上對(duì)前列腺癌進(jìn)行針對(duì)性的治療，通過(guò)阻斷MAPK通路促進(jìn)雄激素受體招募NCoR達(dá)到抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，使治療水平直接達(dá)到細(xì)胞水平。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 本研究主要表明,聯(lián)合應(yīng)用AR（雄激素受體）的拮抗劑和MAPK（絲裂原激活的蛋白激酶）抑制劑有助于前列腺癌的治療，即阻斷MAPK通路促進(jìn)雄激素受體招募NCoR(核受體協(xié)同抑制因子)并抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。根據(jù)這一研究結(jié)果可以對(duì)前列腺癌的早期檢測(cè)和治療做出重要的指導(dǎo)。 MAPK通路的持續(xù)活化在前列腺癌的惡性進(jìn)展中起重要作用,阻斷此通路可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 雄激素受體( androgen receptor，AR) 是配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，與前列腺癌的生長(zhǎng)和內(nèi)分泌治療密切相關(guān). 醋酸環(huán)丙孕酮( cyproterone acetate，CPA) 作為雄激素的拮抗劑已用于前列腺癌的治療. 結(jié)合了CPA 的AR 可與核受體協(xié)同抑制因子作用. 已證實(shí)絲裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedprotein kinase，MAPK) 可介導(dǎo)生長(zhǎng)因子和雄激素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交互作用. 我們報(bào)道，激活的MAPK 抑制結(jié)合了CPA 的AR 招募核受體協(xié)同抑制因子( nuclear receptor corepressor，NCoR) 至雄激素反應(yīng)元件上. 應(yīng)用MEK 的抑制劑U0126 阻斷MAPK 通路可促進(jìn)結(jié)合了CPA 的AR和NCoR 相互作用并通過(guò)對(duì)NCoR 的招募增加抑制AR 的功能從而阻遏AR 靶基因的表達(dá). 此外，聯(lián)合使用CPA 和U0126 處理穩(wěn)定表達(dá)NCoR 的LNCaP 細(xì)胞可顯著抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng). 本研究表明，聯(lián)合應(yīng)用AR 的拮抗劑和MAPK 抑制劑有助于前列腺癌的治療.
獲獎(jiǎng)情況
- 無(wú)
鑒定結(jié)果
- 本研究證明，阻斷MAPK通路促進(jìn)雄激素受體招募NCoR并抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。聯(lián)合應(yīng)用AR 的拮抗劑和MAPK 抑制劑有助于前列腺癌的治療.
參考文獻(xiàn)
- ［1 ］ Dehm S M， Tindall D J. Androgen receptor structural andfunctional elements: role and regulation in prostate cancer ［J］.Mol Endocrinol，2007，21 (12) : 2855-2863 ［2 ］ Moehren U，Papaioannou M，Reeb C A，et al. Alien interactswith the human androgen receptor and inhibits prostate cancercell growth ［J］. Mol Endocrinol，2007，21 (5) :1039-1048 ［3 ］ Eisold M，Asim M，Eskelinen H，et al. Inhibition of MAPKsignaling pathway promotes the interaction of the corepressor SMRT with the human androgen receptor and mediates repression of prostate cancer cell growth in the presence of antiandrogen ［J］. J Mol Endocrinol，2009，42 (5) :429-435 ［4 ］ Wang L，Hsu C L，Chang C. Androgen receptor corepressors: an overview ［J］. Prostate，2005，63 (2) : 117-130 ［5 ］ Heemers H V， Tindall D J. Androgen receptor ( AR ) coregulators: a diversity of functions converging on and regulating the AR transcriptional complex ［J ］. Endocr Rev，2007，28(7) : 778-808 等共15篇
同類課題研究水平概述
- 該研究結(jié)果是處于國(guó)家領(lǐng)先的水平，在國(guó)際含金量很重，大大的提高了對(duì)前列腺癌的治療的發(fā)展。具有很大的發(fā)展趨勢(shì)。本文揭示了NCoR在CPA（醋酸環(huán)丙孕酮）抑制AR功能中的作用并能夠解釋臨床使用CPA治療前列腺癌病人時(shí)治療效果被減弱的原因。 打破傳統(tǒng)用只有外科手術(shù)，放射治療，介入放射治療，化療的治療前列腺癌的方法，標(biāo)新立異的從基因上對(duì)前列腺癌進(jìn)行針對(duì)性的治療，通過(guò)阻斷MAPK通路促進(jìn)雄激素受體招募NCoR達(dá)到抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，使治療水平直接達(dá)到細(xì)胞水平。
