基本信息
- 項目名稱：
- 脂聯(lián)素調(diào)節(jié)實驗性自身免疫性腦脊髓炎機制的研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 通過對脂聯(lián)素調(diào)節(jié)實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）機制體內(nèi)、外實驗研究，得出以下結(jié)論：1.在EAE中脂聯(lián)素對小鼠具有保護作用，起到抗炎的功能；2.脂聯(lián)素通過抑制TH17細胞和調(diào)節(jié)TH1,TH2以及TH17細胞亞群的分化平衡，在EAE等非可控性炎癥疾病發(fā)生過程中扮演重要角色。本實驗數(shù)據(jù)和結(jié)果有助于為治療人類多發(fā)性硬化癥提供新思路。
- 詳細介紹：
- 炎癥是宿主系統(tǒng)對病原體感染以及各種組織損傷等產(chǎn)生的一系列復(fù)雜的應(yīng)答事件。在某些不確定因素的存在下，如持續(xù)的或低強度的刺激、靶組織處于長期或過度反應(yīng)時，炎癥無法從抗感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成為平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)進行，表現(xiàn)為“非可控性炎癥”（nonresolving inflammation）狀態(tài)。非可控性炎癥能夠引發(fā)肥胖癥、癌癥、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、哮喘、腸炎和關(guān)節(jié)炎等多種疾病，同時在這些疾病的病理發(fā)生過程中起到重要作用。非可控性炎癥發(fā)生受多種因素影響，其中炎癥控制因子的分泌不足和巨噬細胞及T細胞群體分化轉(zhuǎn)化異常作用突出。越來越多的研究證據(jù)顯示癌癥、胰島素抵抗和心血管疾病的病理發(fā)生與肥胖誘導(dǎo)的炎癥有密切關(guān)系。脂肪因子是連接免疫和炎癥的重要因子，具有多種生理功能。脂聯(lián)素是外循環(huán)中比較豐富的脂肪細胞因子，因其具有抗炎、抗癌、改善胰島素抵抗及抗動脈粥樣硬化活性，成為當(dāng)前研究的熱點。有研究表明血清中脂聯(lián)素水平在多發(fā)性硬化病人中降低，而且經(jīng)過藥物治療后回到健康水平，這暗示著脂聯(lián)素可能在多發(fā)性硬化病理發(fā)生中起到重要作用。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE，experimental autoimmune encephalomyelitis）是非可控性炎癥疾病多發(fā)性硬化（MS ，multiple sclerosis）成熟的動物模型，因其可模擬多發(fā)性硬化的病理發(fā)生和臨床表現(xiàn)而被廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)普遍認為EAE的病理發(fā)生是T細胞（TH1和TH17）介導(dǎo)的非可控性自身免疫性炎癥引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病。目前脂聯(lián)素抗炎作用的研究多集中在巨噬細胞，單核細胞，樹突細胞以及內(nèi)皮細胞等，而對專業(yè)性炎癥反應(yīng)的輔助性T細胞各亞群的作用尚無報道。我們前期實驗發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過抑制TH17細胞的分化進而抑制EAE的發(fā)生，但脂聯(lián)素對T細胞介導(dǎo)的自身免疫炎癥反應(yīng)具體的調(diào)節(jié)機制以及對不同T細胞亞群的影響尚不清楚。本實驗通過體內(nèi)和體外實驗研究脂聯(lián)素對T細胞亞群分化平衡的影響揭示脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)EAE發(fā)生中的保護作用，為脂聯(lián)素在EAE及多發(fā)性硬化等非可控性炎癥疾病治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本實驗旨在探討脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)EAE發(fā)生過程中的作用及其對TH細胞分化平衡的調(diào)節(jié)作用。EAE是研究MS成熟的模型，現(xiàn)多認為EAE的病理發(fā)生是TH細胞介導(dǎo)的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病。有研究表明血清脂聯(lián)素水平在MS中降低，且經(jīng)過藥物治療后回到健康水平，暗示脂聯(lián)素可能在MS病理發(fā)生中起到重要作用。因此，本實驗的深入研究，將有助于揭示脂聯(lián)素調(diào)節(jié)EAE發(fā)生中的作用靶點，為治療人類多發(fā)性硬化癥提供新思路。
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 本實驗通過脂聯(lián)素基因敲除小鼠EAE模型建立分析脂聯(lián)素對小鼠發(fā)病情況及體內(nèi)T細胞分化的影響；通過TH17細胞體外分化實驗研究脂聯(lián)素對其極化的影響，旨在探討EAE發(fā)生中脂聯(lián)素對機體的保護作用及對T細胞亞群分化平衡的調(diào)節(jié)作用，為治療MS提供新思路。目前脂聯(lián)素對EAE的影響尚無報道，且對脂聯(lián)素抗炎的研究多集中在巨噬細胞，單核細胞，樹突細胞和內(nèi)皮細胞等，而對專業(yè)性炎癥反應(yīng)的輔助性T細胞各亞群的作用尚無報道。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 多發(fā)性硬化是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c,好發(fā)于青壯年,發(fā)病年齡多在20～40歲，具有高致殘率、高復(fù)發(fā)性的特點,部分患者病情呈進行性加重。迄今尚無肯定有效的治愈辦法。有研究表明脂聯(lián)素在MS的發(fā)生中對機體具有保護作用。因此，對脂聯(lián)素調(diào)節(jié)EAE發(fā)生過程中對機體的保護作用及其作用靶點，將有助于為人類多發(fā)性硬化癥的治療提供新思路。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 摘要：目的：探討脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎發(fā)生過程中的作用，為治療人類多發(fā)性硬化癥提供新思路。方法：（1）通過脂聯(lián)素基因敲除小鼠EAE模型的建立分析脂聯(lián)素對小鼠發(fā)病情況及體內(nèi)T細胞分化的影響；（2）通過TH17細胞體外分化實驗研究脂聯(lián)素對TH17細胞極化的影響。結(jié)果：脂聯(lián)素基因敲出后EAE發(fā)病率及發(fā)病嚴重程度增加，小鼠脊髓炎癥加劇，巨噬細胞、CD3+和CD4+T細胞浸潤明顯增加，炎癥相關(guān)因子TH1因子IFN-γ和TH17因子IL-17,IL-6等表達水平顯著升高；淋巴結(jié)中炎癥相關(guān)因子IFN-γ,IL-6,IL-17,IL-22等及TH1,TH17轉(zhuǎn)錄因子表達水平顯著升高。在體外TH17極化實驗中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以在蛋白質(zhì)水平和mRNA水平上抑制TH17分化過程中的IL-6和IL-17的表達，同時下調(diào)其轉(zhuǎn)錄因子RORγt和STAT3的表達。結(jié)論：在EAE中脂聯(lián)素對小鼠具有保護作用，起到抗炎的功能；脂聯(lián)素通過抑制TH17細胞和調(diào)節(jié)TH1,TH2以及TH17細胞亞群的分化平衡，在EAE等非可控性炎癥疾病發(fā)生過程中扮演重要角色。
獲獎情況
- 無
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻
- [1] Carl Nathan et al.Nonresolving inflammation. Cell. 2010, 140:871-882. [2] Herbert Tilg et al. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nature Reviews of Immunology.2006,6:772-783 [3] Musabak U et al. Serum Adiponectin,TNF-alpha,IL-12p70, and IL-13 Levels in Multiple Sclerosis and the Effects of Different Therapy Regimens. Neuroimmunomodulation. 2010 Aug 17,18(1):57-66. [4] Stromnes IM, et al. Active induction of experimental allergic encephalomyelitis. Nature Protocols. 2006, 1(4):1810-19 [5] Sanna V et al. Leptin surge precedes onset of autoimmune encephalomyelitis and correlates with development of pathogenic T cell responses. J Clin Invest. 2003 Jan, 111(2):241-50 [6] Cavusaglu E et al. Adiponectin is an independent predictor of all cause mortality , cardiacmortality , and myocardial infarction in patients presenting with chest pain . Eur Heart J .2006, 27( 19 ) : 2300- 2309
同類課題研究水平概述
- 脂聯(lián)素是外循環(huán)中比較豐富的脂肪細胞因子，因其具有抗炎、抗癌、改善胰島素抵抗及抗動脈粥樣硬化活性，成為當(dāng)前研究的熱點。有研究表明血清中脂聯(lián)素水平在多發(fā)性硬化病人中降低，而且經(jīng)過藥物治療后回到健康水平，這暗示著脂聯(lián)素可能在多發(fā)性硬化病理發(fā)生中起到重要作用。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE，experimental autoimmune encephalomyelitis）是非可控性炎癥疾病多發(fā)性硬化（MS，multiple sclerosis）成熟的動物模型，因其可模擬多發(fā)性硬化的病理發(fā)生和臨床表現(xiàn)而被廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)普遍認為EAE的病理發(fā)生是T細胞（TH1和TH17）介導(dǎo)的非可控性自身免疫性炎癥引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病。 脂聯(lián)素的抗炎作用已經(jīng)在巨噬細胞，內(nèi)皮細胞，單核細胞等不同細胞和不同條件下得到證實。早期研究證實脂聯(lián)素在內(nèi)皮細胞中的抗炎作用是通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的黏附因子的表達，和抑制NF-κB的激活以及對巨噬細胞的功能的影響實現(xiàn)的。脂聯(lián)素還可以誘導(dǎo)人單核細胞，巨噬細胞和樹突細胞分泌抗炎因子IL-10（interleukin-10，白介素-10）和IL-1β受體，并破壞人巨噬細胞產(chǎn)生干擾素IFN-γ。同時脂聯(lián)素還可以通過促進巨噬細胞清除壞死細胞而減輕炎癥反應(yīng)。在動脈粥樣硬化研究中脂聯(lián)素還顯示清楚的抗炎作用。但是近期慢性結(jié)腸炎研究中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因敲除的小鼠可以保護慢性炎癥的發(fā)生，因而在結(jié)腸炎中，脂聯(lián)素顯示了與動脈粥樣硬化中相反的作用，具有促炎功能。脂聯(lián)素具有促炎和抗炎的調(diào)節(jié)機制尚不清楚。研究顯示，脂聯(lián)素對炎癥的影響根據(jù)其蛋白質(zhì)聚合體的不同而不同，因此脂聯(lián)素在某些條件下還顯示出促炎作用。 高分子量的脂聯(lián)素具有促炎作用，可刺激人單核細胞和白細胞系分泌炎癥因子IL-6，而且不能抑制LPS誘導(dǎo)的IL-6分泌，但是低分子量的脂聯(lián)素卻具有抗炎作用，能夠抑制LPS刺激的IL-6分泌并刺激IL-10的分泌。因此，脂聯(lián)素的對炎癥發(fā)生的作用存在不同的途徑，其具體作用可能需要根據(jù)不同的條件進行具體的研究。以上有關(guān)抗炎的研究也多集中在巨噬細胞，單核細胞，樹突細胞以及內(nèi)皮細胞等。脂聯(lián)素對T細胞介導(dǎo)的EAE以及對不同T細胞亞群的影響尚不清楚，尤其是其對專業(yè)性炎癥反應(yīng)的輔助性T細胞TH17亞群的作用尚無報道。
