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基本信息
- 項(xiàng)目名稱(chēng)：
- Combretastatin A-4衍生物的合成及其腫瘤血管生成抑制活性研究
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品
- 小類(lèi)：
- 生命科學(xué)
- 大類(lèi)：
- 科技發(fā)明制作A類(lèi)
- 簡(jiǎn)介：
- 由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)抑制劑易產(chǎn)生耐藥性，從而影響臨床使用。 本作品針對(duì)bFGF和微管蛋白的雙靶點(diǎn)，將微管蛋白聚合抑制劑CA-4與具有bFGF抑制作用的氨基糖進(jìn)行偶聯(lián)，共設(shè)計(jì)合成8個(gè)新化合物，初步的藥理試驗(yàn)結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用強(qiáng)于陽(yáng)性藥CA-4。值得進(jìn)行深入研究。
- 詳細(xì)介紹：
- （1）抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)存在的主要問(wèn)題 根據(jù)作用機(jī)制，目前臨床使用的抗腫瘤藥物主要有以下四類(lèi)：①直接作用于DNA 的藥物；②干擾DNA合成的藥物；③抗有絲分裂的藥物；④基于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路的藥物。前兩種藥物的作用強(qiáng)，但缺乏選擇性，毒副作用大?？褂薪z分裂藥物作用于微管蛋白，微管蛋白抑制劑（如：長(zhǎng)春堿和紫杉醇類(lèi)）作為抗腫瘤藥物在臨床上取得了良好的療效，但也存在抗瘤譜窄、毒性較大、較易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。但某些微管蛋白抑制劑在使用間隙或停藥后，原本受到抑制的正常細(xì)胞在藥物代謝或清除后可恢復(fù)細(xì)胞周期，而在某些腫瘤細(xì)胞由于突變損害過(guò)早地滅活紡錘體檢查點(diǎn)而使腫瘤細(xì)胞停止分裂，從而顯示出一定的選擇性?；谀[瘤信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制（靶向）的抗腫瘤藥物具有毒性低、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。但由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)TAI 易產(chǎn)生耐藥性，從而影響它們的臨床使用效果。因此，開(kāi)發(fā)基于不同作用機(jī)制的多靶點(diǎn)血管生成抑制劑，有可能獲得高效、低毒、低耐藥性的新型抗腫瘤藥物。 （2）本課題的學(xué)術(shù)思想和理論依據(jù)主要有三點(diǎn) ①血管生成援救反應(yīng)。絕大部分腫瘤表達(dá)多種不同的促血管生長(zhǎng)因子，僅抑制其中一種或一部分也許不能有效地抑制腫瘤血管生長(zhǎng)。如抗VEGFR-2 抗體治療，能誘導(dǎo)bFGF 釋放[3]。VEGF 抑制劑貝伐單抗在臨床使用中也已發(fā)現(xiàn)其能提高體內(nèi)PIGF（胎盤(pán)生長(zhǎng)因子）水平。因此，僅抑制某一種生長(zhǎng)因子或阻斷某一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路將不能持續(xù)有效地達(dá)到治療腫瘤的目的。 ②癌癥基因突變具有易發(fā)性。人們?cè)?jīng)認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞基因組穩(wěn)定，不易突變?yōu)槟退幮?，然而有證據(jù)顯示腫瘤組織的內(nèi)皮細(xì)胞同樣存在基因表達(dá)異常的現(xiàn)象。鑒于腫瘤血管生成涉及多重信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷單一信號(hào)傳導(dǎo)通路不能起到持續(xù)的臨床治療效果，為解決TAI 耐藥性問(wèn)題，研究人員轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)藥物，索拉非尼、舒尼替尼等均為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。 ③癌癥基因突變具有復(fù)雜性。包括不同患者腫瘤間的突變特征和不同種類(lèi)腫瘤間的突變特征均有很大差異。從而使得索拉非尼等多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑存在抗瘤譜窄、容易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)差強(qiáng)人意。 綜上所述，僅僅基于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路的多靶點(diǎn)TAI 的開(kāi)發(fā)遇到了瓶頸。 （3）本課題的主攻關(guān)鍵及獨(dú)到之處 由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)間接血管生成抑制劑易產(chǎn)生耐藥性，從而影響它們的臨床使用效果。 微管蛋白抑制劑是第一類(lèi)被報(bào)道有血管生成抑制作用的化療藥物。微管蛋白抑制劑作為直接血管生成抑制劑，可以在很大程度上避免因抑制單一信號(hào)傳導(dǎo)通路而引起的血管生成援救反應(yīng)，從而部分克服耐藥性的問(wèn)題。 本課題的主攻關(guān)鍵：通過(guò)設(shè)計(jì)并合成基于bFGF 和微管蛋白的雙靶點(diǎn)腫瘤血管生成抑制劑。目的是有效克服現(xiàn)有腫瘤血管生成抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題。 獨(dú)到之處：多靶點(diǎn)藥物與多藥聯(lián)合應(yīng)用及復(fù)方藥物的主要區(qū)別在于：可減少服藥量，提高治療效果，避免藥物之間的相互作用及由此帶來(lái)的毒副作用，均一的藥代動(dòng)力學(xué)特性，便于使用。此外，多靶點(diǎn)藥物大多來(lái)自有目的的設(shè)計(jì)、合成，因此可望獲得一批結(jié)構(gòu)新穎的專(zhuān)利候選藥物。 （4）本課題的主要研究?jī)?nèi)容和研究結(jié)果 氨基糖類(lèi)化合物除了具有模擬肝素的功能以外，還具有良好的分子識(shí)別性，生物相容性的優(yōu)點(diǎn)。某些氨基糖類(lèi)化合物（如：6，結(jié)構(gòu)式無(wú)法顯示，請(qǐng)見(jiàn)附件申請(qǐng)書(shū)）對(duì)bFGF 信號(hào)傳導(dǎo)通路具有調(diào)節(jié)作用，對(duì)bFGF 刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。CA-4 既是一種微管蛋白聚合抑制劑，也是一種血管阻斷劑。 本課題以化合物6 為先導(dǎo)，利用藥物化學(xué)的拼合原理，將CA-4 及其類(lèi)似物與氨基單糖進(jìn)行偶聯(lián)，設(shè)計(jì)合成了8個(gè)新分子實(shí)體。 合成路線包括1-氨基葡萄糖、1-氨基半乳糖、2-氨基葡萄糖、2-氨基半乳糖以及CA-4及其酯類(lèi)衍生物的合成；最后，將CA-4的酯類(lèi)衍生物與各種氨基糖進(jìn)行縮合反應(yīng)，共計(jì)得到8個(gè)目標(biāo)化合物。（由于結(jié)構(gòu)式在此界面無(wú)法顯示，請(qǐng)見(jiàn)附件申請(qǐng)書(shū)） 對(duì)所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的藥理試驗(yàn)，結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖均有抑制活性；其中化合物 I-1、I-3和I-5對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用明顯強(qiáng)于陽(yáng)性藥CA-4，特別是化合物I-5（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)附件申請(qǐng)書(shū)）的抑制活性是陽(yáng)性藥CA-4的27倍，值得進(jìn)行深入的開(kāi)發(fā)。 附表1. 化合物I-1~I-6抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HUVEC)增殖的IC50(mol/L) 化合物 IC50 化合物 IC50 CA-4 3.43×10-6 I-4 2.20×10-6 I-1 4.68×10-7 I-5 1.26×10-7 I-2 1.12×10-6 I-6 8.23×10-7 I-3 3.37×10-7
作品專(zhuān)業(yè)信息
設(shè)計(jì)、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 發(fā)明目的： 設(shè)計(jì)合成基于bFGF和微管的雙靶點(diǎn)腫瘤血管生成抑制劑，克服或減少抗腫瘤藥物普遍存在的耐藥性問(wèn)題，為新藥研究提供候選化合物。 基本思路： 直接作用于DNA或干擾DNA合成的抗腫瘤藥物，雖然作用強(qiáng)，但缺乏選擇性，毒副作用大?？褂薪z分裂藥物（如微管蛋白抑制劑）作為抗腫瘤藥物在臨床上取得了良好的療效，但也存在抗瘤譜窄、毒性較大、較易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)?；谀[瘤信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的抗腫瘤藥物具有毒性低、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。但由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)腫瘤血管生成抑制劑易產(chǎn)生耐藥性，從而影響臨床使用效果。 因此，開(kāi)發(fā)基于不同作用機(jī)制的多靶點(diǎn)血管生成抑制劑，是獲得高效、低毒、低耐藥性的新型抗腫瘤藥物的重要途徑之一。 創(chuàng)新點(diǎn)： 通過(guò)設(shè)計(jì)并合成基于bFGF和微管蛋白的雙靶點(diǎn)血管生成抑制劑，有可能克服或部分克服現(xiàn)有腫瘤血管生成抑制劑易產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題。 技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)： 利用拼合方法，將CA-4分子中的羥基與氨基糖分子中氨基通過(guò)丁二酸作為連接臂進(jìn)行偶聯(lián)，使其在體內(nèi)釋放出各自分子，共同發(fā)揮抗血管生成作用，克服或部分克服耐藥性的問(wèn)題。共設(shè)計(jì)合成了8個(gè)目標(biāo)化合物（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)附件申請(qǐng)書(shū)） 藥理測(cè)試結(jié)果表明，化合物 I-1、I-3和I-5對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖抑制作用明顯強(qiáng)于陽(yáng)性藥CA-4，其中化合物I-5的抑制活性是CA-4的27倍，值得進(jìn)行深入的開(kāi)發(fā)。
科學(xué)性、先進(jìn)性
- 由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)腫瘤血管生成抑制劑在臨床過(guò)程中易產(chǎn)生耐藥性，從而影響它們的臨床使用效果。 氨基糖類(lèi)化合物除了具有模擬肝素的功能以外，還具有良好的分子識(shí)別性，生物相容性的優(yōu)點(diǎn)。某些氨基糖類(lèi)化合物（如：化合物3和4）對(duì)bFGF信號(hào)傳導(dǎo)通路具有調(diào)節(jié)作用，對(duì)bFGF刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。CA-4既是一種微管蛋白聚合抑制劑，也是一種血管阻斷劑。 本課題以化合物CA-4為先導(dǎo)化合物，利用藥物化學(xué)的拼合原理，將CA-4與氨基糖進(jìn)行偶聯(lián)，設(shè)計(jì)合成8個(gè)新分子實(shí)體，期望能夠獲得兼有bFGF抑制和微管蛋白聚合抑制活性的化合物，在抑制新生血管生成的同時(shí)，破壞現(xiàn)存的血管系統(tǒng)，達(dá)到協(xié)同抗腫瘤活性，并有效減少耐藥性的發(fā)生。這是本課題特色所在。
獲獎(jiǎng)情況及鑒定結(jié)果
- 本課題先后獲得2010年度中國(guó)藥科大學(xué)大學(xué)生實(shí)踐創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目、江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生實(shí)踐創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目和國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目的立項(xiàng)資助。 立項(xiàng)題目：Combretastatin A-4糖類(lèi)衍生物的合成及其抗腫瘤活性的研究。
作品所處階段
- 實(shí)驗(yàn)室階段
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 本作品的實(shí)施得到合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司的支持。該公司計(jì)劃對(duì)本項(xiàng)目進(jìn)行后續(xù)研究，待成熟后再行技術(shù)轉(zhuǎn)讓。
作品可展示的形式
- 以圖片形式展示。
使用說(shuō)明,技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說(shuō)明,市場(chǎng)分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)
- 技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)： 本技術(shù)提供了合成新型CA-4氨基糖類(lèi)衍生物的方法。經(jīng)藥理測(cè)試結(jié)果表明，該類(lèi)化合物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）有明顯的抑制作用。 經(jīng)過(guò)后續(xù)的深入研究后，該類(lèi)化合物具有成為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物的候選藥物的潛力，并可能克服或部分克服現(xiàn)有腫瘤血管生成抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性的缺點(diǎn)。 市場(chǎng)分析和經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)： 本技術(shù)合成所用的原料方便易得，合成方法切實(shí)可行，化合物作用靶點(diǎn)明確，初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞。但由于藥品是特殊商品，我們所得到的只是初步結(jié)果，離臨床使用尚有較大的距離。
同類(lèi)課題研究水平概述
- 腫瘤既可通過(guò)腫瘤血管從宿主獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣，又可以通過(guò)腫瘤血管向宿主輸送轉(zhuǎn)移細(xì)胞，并在機(jī)體的其它部位繼續(xù)生長(zhǎng)和誘導(dǎo)血管生成，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成抑制劑（TAI）能破壞或抑制血管生成，有效阻止腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。TAI 基于其作用機(jī)理可分為以下三類(lèi): （1）間接腫瘤血管生成抑制劑 該類(lèi)抑制劑主要通過(guò)選擇性地抑制一種或幾種促血管生成因子，或阻斷促血管生成因子的下游信號(hào)通路而發(fā)揮作用。TAI 曾被認(rèn)為是一種具有廣譜性、低毒性和無(wú)耐藥性的腫瘤治療藥物。然而，這些藥物的臨床表現(xiàn)差強(qiáng)人意，它們不但抗瘤譜窄，而且具有與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相似的耐藥性問(wèn)題。 腫瘤對(duì)于抗血管生成治療的耐藥性有內(nèi)源性和獲得性?xún)煞N。其中獲得性耐藥性主要包括兩種情況：①血管生成援救反應(yīng)(Angiogenic Rescue)。絕大部分腫瘤表達(dá)多種促血管生長(zhǎng)因子，僅抑制其中一種或一部分并不能有效抑制腫瘤血管生長(zhǎng)。如進(jìn)行抗VEGFR-2 抗體治療時(shí)，能誘導(dǎo)bFGF的釋放。②基因突變。癌癥基因易發(fā)生突變。腫瘤組織的內(nèi)皮細(xì)胞同樣存在基因表達(dá)異常的現(xiàn)象。鑒于腫瘤血管生成涉及多重信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷單一信號(hào)傳導(dǎo)通路不能起到持續(xù)的臨床治療效果。然而，以索拉非尼為代表的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，在臨床使用中仍然出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這主要?dú)w因于癌癥基因突變的復(fù)雜性，不同患者腫瘤間的突變和不同種類(lèi)腫瘤間的突變特征均有很大差異。 （2）直接腫瘤血管生成抑制劑 該類(lèi)抑制劑通過(guò)作用于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞抑制其增殖、遷移和形成新生血管。由于這類(lèi)藥物主要作用于遺傳相對(duì)穩(wěn)定的血管內(nèi)皮細(xì)胞，故有可能避免間接抑制劑所引起的血管生成援救反應(yīng)。這類(lèi)藥物包括細(xì)胞毒藥物的節(jié)律化療以及重組人血管內(nèi)皮抑制素等。 節(jié)律化療，是指以大大低于最大耐受劑量的用藥量，短間隔的給病人使用細(xì)胞毒藥物，利用細(xì)胞毒藥物的抗腫瘤血管生成作用，殺死腫瘤組織的內(nèi)皮細(xì)胞。節(jié)律化療與血管生成抑制劑聯(lián)合使用，如微管蛋白聚合劑紫杉醇節(jié)律化療聯(lián)合貝伐單抗能在無(wú)明顯毒副作用下顯著改善癌癥相關(guān)癥狀。 （3）其他途徑腫瘤血管生成抑制劑 代表藥物有沙利度胺和來(lái)那度胺。 綜上所述，突破傳統(tǒng)的設(shè)計(jì)思路，尋找結(jié)構(gòu)新型、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、療效好、耐藥性低的雙靶點(diǎn)TAI，不僅可能，而且將對(duì)我國(guó)的腫瘤新藥開(kāi)發(fā)和臨床治療產(chǎn)生積極的影響，具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。
