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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 氧化還原狀態(tài)對(duì)正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞端粒酶活性
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 端粒，作為染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，可以有效保護(hù)染色體末端的結(jié)構(gòu), 防止其降解、末端融合和重組。端粒酶可以調(diào)節(jié)端粒的長度，保護(hù)端粒的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。細(xì)胞的氧化還原微環(huán)境對(duì)于端粒的長度、端粒酶的激活情況有很重要的調(diào)節(jié)作用。因此，研究端粒-端粒酶系統(tǒng)與細(xì)胞氧化還原微環(huán)境之間的關(guān)系對(duì)于揭示人類衰老、癌癥的產(chǎn)生都具有重要的意義。
- 詳細(xì)介紹：
- 2009年10瑞典皇家科學(xué)院宣布:諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予杰克.少斯塔克,卡羅爾.格雷德及伊麗莎白.布萊克本以表彰三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶是如何保護(hù)染色體的這一重要成就，從此，生命奧秘的研究又翻開新的一頁。 端粒結(jié)構(gòu)和功能 端粒是真核生物線形染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu), 由端粒和端粒蛋白質(zhì)組成, 其端粒是富含G的高度保守的重復(fù)核昔酸序列，這種重復(fù)序列的堿基組成及長度因物種而異。不同物種的端粒序列不一致。人和其他哺乳動(dòng)物的端粒由5’一3’方向的(TTAGGG)n反復(fù)串聯(lián)組成, 在人類大約有5一15bp, 是非結(jié)構(gòu)基因, 不具有編碼蛋白質(zhì)的功能[1]。 端粒的提出基于“末端復(fù)制問題”。正常細(xì)胞分裂中，染色體遵循半保留半不連續(xù)復(fù)制，這種方式在環(huán)狀DNA的復(fù)制中表現(xiàn)的似乎完美，但在染色體線形DNA的復(fù)制中卻存在著一些問題：①已知的DNA復(fù)制都需RNA引物的參與，其勢(shì)必占據(jù)滯后鏈末端的一段DNA序列而使之無法復(fù)制；②DNA連接酶的作用是連接兩條緊鄰的岡崎片段，必須是兩條緊鄰的DNA片段才能被其催化形成磷酸二酯鍵，顯然在滯后鏈的末端是不具備這個(gè)條件的. 這意味著在滯后鏈末端的一段DNA序列最終未被復(fù)制，或換句話說每次所復(fù)制的子代DNA都將較其親本DNA丟失一段末端DNA序列（圖1b）. 這也就是所謂的末端復(fù)制問題（End-replication problem）, 并隨后為一系列實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，所丟失的DNA序列長約50bp～100bp[2-6]。 于是，20世紀(jì)30年代末，諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者M(jìn)uller首先發(fā)現(xiàn)被X線打斷的果蠅染色體末端極不穩(wěn)定，因而提出染色體末端結(jié)構(gòu)可能是為了維持染色體的穩(wěn)定，并根據(jù)希臘文組詞將其命名為端粒（Telomere）。 端?？赏ㄟ^形成t-loop 緊湊結(jié)構(gòu)[7]，或者與Shelterin 等端粒保護(hù)蛋白結(jié)合[8]，從而維護(hù)染色體的穩(wěn)定, 防止染色體發(fā)生丟失、重組、末端融合和被酶消化降解等，進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞生長．隨著體細(xì)胞的不斷增殖，端粒會(huì)逐漸縮短，當(dāng)端?？s短至一定程度，細(xì)胞停止分裂，進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，故有人稱端粒為正常細(xì)胞的“分裂鐘”(mistosis clock)。 端粒酶的結(jié)構(gòu)和功能 端粒酶是一種核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，在端粒受損時(shí)或縮短時(shí)能夠延長其長度。在正常人體內(nèi)，端粒酶的活性被抑制，胚胎干細(xì)胞中端粒酶高度表達(dá)。此外，腫瘤細(xì)胞中常?？梢詸z測(cè)到較高活性的端粒酶。 本質(zhì)上，它是一種核糖核蛋白．端粒酶通過引物特異識(shí)別位點(diǎn)，以自身RNA 為模板，在染色體末端合成端粒DNA，使端粒得以延長，為后續(xù)DNA 聚合酶合成完整的染色體提供了平臺(tái)。 端粒-端粒酶與衰老和腫瘤的關(guān)系 1． 端?？s短與衰老有著密切的關(guān)系 在此基礎(chǔ)上，1989/1992年間Lundblad, Harley及Allsopp et al先后進(jìn)行了一系列端粒短縮與細(xì)胞分裂次數(shù)及其衰老的相關(guān)性分析實(shí)驗(yàn)，并導(dǎo)致了“端粒假說”的提出[9-12]. “端粒假說”的核心內(nèi)容認(rèn)為：端粒隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增加而縮短，達(dá)到一定程度后啟動(dòng)某些信號(hào)，細(xì)胞停止分化并出現(xiàn)老化，即進(jìn)入第一危機(jī)期（M1期）. 此時(shí)若細(xì)胞被病毒轉(zhuǎn)化（如SV40T抗原），或者某些抑癌基因如P53, Rb等的突變，則有可能使細(xì)胞越過M1期繼續(xù)分裂，端粒繼續(xù)縮短，并最終進(jìn)入第二危機(jī)期（M2期）. 此時(shí)染色體出現(xiàn)各種異常形態(tài)，細(xì)胞中某些端粒由于太短而失去功能，于是細(xì)胞死亡. 但極少數(shù)細(xì)胞在此階段激活了端粒酶，使端粒功能得以恢復(fù)，則又可使細(xì)胞越過M2期并永生化. 2． 端粒酶的過度激活與腫瘤發(fā)生密切相關(guān) 端粒酶在胚胎發(fā)育時(shí)具有維持端粒長度，保護(hù)經(jīng)常分裂的細(xì)胞的染色體完整性等功能。在成體體細(xì)胞中，端粒酶處于未被激活的狀態(tài)。端粒隨著每一次的細(xì)胞分裂，一次一次逐漸縮短，從而使細(xì)胞進(jìn)入衰老過程。然而在癌細(xì)胞中，端粒酶則被激活，維持迅速分裂的細(xì)胞的端粒的長度，使其得以永生。由于端粒酶在癌癥和衰老中起到重要的作用，它也成為了抗癌和抗衰老藥物研究的重要靶點(diǎn) 端粒，端粒酶活性與氧化還原狀態(tài)的關(guān)系 1． 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激(oxidative stress)是指機(jī)體在遭受各種有害刺激,體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生與抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡,氧化程度超出氧化物的清除,導(dǎo)致自由基如活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起細(xì)胞毒性,從而導(dǎo)致組織損傷的過程[13]。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是各種機(jī)體損傷的源頭。 自由基又叫游離基, 是一類具有未配對(duì)電子的化學(xué)實(shí)體, 包括原子或原子團(tuán)、分子或離子。機(jī)體內(nèi)的自由基是物質(zhì)氧化代謝伴隨產(chǎn)生的瞬時(shí)中間體, 通過共價(jià)均裂、電子轉(zhuǎn)移、加成反應(yīng)、藥物誘導(dǎo)等方式形成的。自由基的種類很多, 其中性質(zhì)十分活潑的是活性氧。所謂活性氧是通過直接或間接方式形成的氧自由基及其衍生物。包括超氧陰離子自由基O2?- 、羥自由基〔?OH〕 、過氧化氫(H2O2)等。 細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)可以有效降低體內(nèi)自由基水平，以保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的侵害?？寡趸瘎┓雷o(hù)機(jī)制包括谷胱甘肽過氧化物酶類（GPX），谷胱甘肽還原酶，依賴于銅、鋅的超氧化物歧化酶(SOD)1，過氧化氫酶以及依賴于錳的超氧化物歧化酶(SOD)2. 等。它們對(duì)于維持機(jī)體氧化還原平衡都起到了重要的作用。 2． 氧化應(yīng)激與端粒-端粒酶活性 氧化應(yīng)激與端粒-端粒酶活性有密切的關(guān)系。過強(qiáng)的氧化應(yīng)激可以造成端粒DNA損傷并縮短端粒的長度；對(duì)于端粒酶的活性也有很大的影響。 研究發(fā)現(xiàn)，不同細(xì)胞株中端?？s短的速率不同，且在不同的氧化還原狀態(tài)下端?？s短的速度也不盡相同。當(dāng)成纖維細(xì)胞在高氧狀態(tài)下或者亞毒性劑量的過氧化氫下其端?？s短的速度將是正常條件下的5~10 倍。相反的，當(dāng)使用抗氧化劑PBH或者維生素C干預(yù)時(shí)，其端?？s短的速度將會(huì)降低一半左右[14]。數(shù)據(jù)顯示，在基礎(chǔ)條件下端?？s短的速度約100bp/PD, 而在輕微高氧應(yīng)激狀態(tài)下約為600bp/PD. 但是在有效地抗氧化干預(yù)下端?？s短的速度將低于15~20bp.以上研究充分說明并不是末端復(fù)制問題導(dǎo)致端?？s短，而是氧化應(yīng)激占了主導(dǎo)地位[14]。 大量活性氧介導(dǎo)DNA損傷不僅在正常人體中與細(xì)胞衰老密切相關(guān)，而且在腫瘤發(fā)生中尤其重要。DNA損傷引起突變，導(dǎo)致原癌基因被激活及抑癌基因的抑制，最終導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生[15]。 此外，氧化應(yīng)激對(duì)于端粒的作用，也可以通過對(duì)端粒酶活性的影響來實(shí)現(xiàn)。人類的端粒酶活性在胚胎細(xì)胞、干細(xì)胞以及大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞中可以檢測(cè)出來。在體細(xì)胞中，端粒酶則表達(dá)較少，大都檢測(cè)不出來。端粒酶最近被發(fā)現(xiàn)有抵御氧化應(yīng)激的作用。甚至有學(xué)者提出，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷才是端粒酶所起的主要作用，而非傳統(tǒng)認(rèn)為的維持端粒的長度[16]。 研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶的催化亞基hTERT可以保護(hù)人的成纖維細(xì)胞，使之免受氧化應(yīng)激的破壞。過表達(dá)的TERT，可以有效抵抗端粒的縮短，防止復(fù)制衰老[17]。 最近有研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶在細(xì)胞內(nèi)并不是固定不變的；不同的環(huán)境下，它會(huì)移動(dòng)到不同的位置。在高氧化應(yīng)激條件下，它會(huì)從細(xì)胞核中出來移動(dòng)到線粒體中[18]。端粒酶在線粒體內(nèi)，可以增強(qiáng)線粒體抵抗氧化應(yīng)激的能力。 端粒酶的轉(zhuǎn)移與氧化應(yīng)激可能是一個(gè)相互的過程。高氧化應(yīng)激情況下，細(xì)胞核運(yùn)送TERT到線粒體中，并引起細(xì)胞衰老[19]。而轉(zhuǎn)移到線粒體中的端粒酶則通過保護(hù)線粒體，提升細(xì)胞的抗氧化能力，從而延緩細(xì)胞衰老這一過程。但是，若端粒酶過度激活則會(huì)引發(fā)腫瘤。 總結(jié)已有文獻(xiàn)報(bào)道的研究，我們發(fā)現(xiàn)，活性氧可以造成端粒的損傷，但適量的氧應(yīng)激可以激活端粒酶而保護(hù)氧化應(yīng)激對(duì)端粒造成的損傷，從而維持端粒長度，延緩細(xì)胞衰老；但是，若端粒酶過度激活卻導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 3． 抗氧化劑與端粒-端粒酶活性 抗氧化劑的作用基本上是通過對(duì)抗氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞造成的損傷來實(shí)現(xiàn)的。表現(xiàn)在端粒，端粒酶上，抗氧化劑可以幫助維持端粒的長度，對(duì)于抵御衰老有一定的作用。已經(jīng)有很多實(shí)驗(yàn)證明抗氧化劑防止端粒縮短的作用。 正常細(xì)胞中，抗氧化劑維持端粒酶的活性，防止端?？s短，抑制細(xì)胞衰老。研究發(fā)現(xiàn)維生素C抗氧化成分Asc2P 可以防止人血管內(nèi)皮細(xì)胞端粒酶活性的減弱[20]。在人肝細(xì)胞L-02培養(yǎng)基中加入適當(dāng)濃度有抗氧化作用含硒化合物, 發(fā)現(xiàn)端粒酶活性和hTERT基因表達(dá)水平顯著性增高, 且呈一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系[21]。類似的，用抗氧化劑干預(yù)釀酒酵母細(xì)胞，檢測(cè)到細(xì)胞端粒相對(duì)于對(duì)照組的延長，端粒酶活性增加[22]。含有抗氧化成分的白首烏C21甾苷（C21 steroidal glycoside，CSG）可以提高心臟組織中的端粒酶活性[23]。因此，正常細(xì)胞中，抗氧化劑通過促進(jìn)端粒酶的活性，可以有效的防止端粒的縮短。 癌細(xì)胞中，抗氧化劑所表現(xiàn)出的卻是抑制端粒酶的活性。它可以防止細(xì)胞端粒繼續(xù)延長，促進(jìn)癌細(xì)胞的衰亡。?????已由多個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行了證實(shí)?？寡趸瘎┒趸ㄟ^抑制端粒酶活性、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而抑制肺腺癌細(xì)胞株GLC一82細(xì)胞的生長．其抑制作用具有時(shí)效性和量效性[24]。有抗氧化作用的丁酸鈉和阿霉素可以抑制宮頸癌Hela細(xì)胞增殖，聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。此效應(yīng)與抑制端粒酶活性、下調(diào)hTERTmRNA表達(dá)有關(guān)[25]。 黎丹戎 et al[26]的體外實(shí)驗(yàn)證明了經(jīng)典的抗氧化劑茶多酚在一定濃度下能誘導(dǎo)肝癌BEL-7404細(xì)胞凋亡，其抗癌機(jī)制與抑制端粒酶活性有關(guān)。小劑量維生素C能增強(qiáng)As2 O 3 誘導(dǎo)宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡，并能增強(qiáng)As2 O3 對(duì)細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性的抑制作用[27]。 圖：正常細(xì)胞中抗氧化劑與端粒-端粒酶。箭頭表示促進(jìn)，T形線表示抑制。 圖：ROS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生及抗氧化劑的作用。ROS可以使端?？s短，當(dāng)縮短到一定閾值之后， 在一些細(xì)胞中，端粒酶激活，維持細(xì)胞端粒長度。端粒酶的過量表達(dá)則會(huì)使細(xì)胞永生化，甚至 誘發(fā)腫瘤。在這一過程中，抗氧化劑的作用，根據(jù)往前的研究，我們推測(cè)抗氧化劑起到了抑制 端粒酶的作用。 由此我們看出，抗氧化劑對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中端粒-端粒酶活性的作用是不同的。正常細(xì)胞中，抗氧化劑可以通過促進(jìn)端粒酶活性從而延緩端粒縮短，而腫瘤細(xì)胞中抗氧化劑卻是通過抑制端粒酶活性而抑制腫瘤。端粒酶在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中對(duì)抗氧化劑反應(yīng)不同的原因尚不清楚。因此，研究端粒、端粒酶系統(tǒng)與細(xì)胞氧化還原微環(huán)境之間的關(guān)系對(duì)于抗衰老和防止癌癥有著重要的意義。 結(jié)語與課題的提出： 為什么自由基和抗氧化劑對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)不同的應(yīng)答？基于導(dǎo)師課題組原有的研究發(fā)現(xiàn)：首先，正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中氧化還原狀態(tài)不同，通過ESR技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞中ROS發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞為陽性，正常細(xì)胞為陰性。腫瘤細(xì)胞的活性氧水平比正常細(xì)胞顯著增高。其次，腫瘤細(xì)胞的增殖是依賴于活性氧的，活性氧可通過AKT等途徑上調(diào)腫瘤細(xì)胞中糖酵解等能量代謝通路，保證腫瘤特異的能量供應(yīng)。因此，我們推測(cè)活性氧對(duì)細(xì)胞端粒酶具不同的作用機(jī)制可能也與細(xì)胞氧化還原狀態(tài)不同有關(guān)。對(duì)于不同的細(xì)胞，有著不同的細(xì)胞氧化還原水平的承受范圍。相應(yīng)的也就有某一閾值存在。在這一閾值范圍內(nèi)，端粒酶維持細(xì)胞長度，防止細(xì)胞衰老同時(shí)也不會(huì)促使細(xì)胞永生化。超過這一閾值，端粒酶激活過度，細(xì)胞步入永生化?？寡趸瘎┰诎┘?xì)胞與正常細(xì)胞中所表現(xiàn)出的不同作用（癌細(xì)胞中抑制端粒酶活性；正常細(xì)胞中提高端粒酶活性）也可能與端粒-端粒酶活性承受氧化應(yīng)激的閾值相關(guān)。我們希望本課題可以證明這一觀點(diǎn)。研究二者相互作用機(jī)制對(duì)于人類的健康與長壽的潛在意義也是無限的。 因此本項(xiàng)目擬通過同時(shí)改變正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中氧化還原狀態(tài)探討其對(duì)端粒-端粒酶活性的影響。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 課題目的：探究氧應(yīng)激和抗氧化干預(yù)對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中端粒-端粒酶活性不同的作用機(jī)制。 1．課題背景 （1）端粒結(jié)構(gòu)和功能 （2）端粒酶的結(jié)構(gòu)和功能 （3）端粒-端粒酶與衰老和腫瘤的關(guān)系 （4）端粒-端粒酶活性與氧化還原狀態(tài)的關(guān)系 （5） 結(jié)語與課題的提出 2． 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和思路 3． 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 【課題創(chuàng)新點(diǎn)】 1．目前少有研究通過對(duì)氧化還原狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)來調(diào)控端粒-端粒酶活性。本課題通過外源性氧化劑和抗氧化劑對(duì)人正常肝細(xì)胞和人肝癌細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，探討其端粒酶活性的相應(yīng)變化，嘗試探索抗衰老和治療腫瘤的新途徑，為臨床治療提供新思路。 2．本課題涉及人肝癌細(xì)胞和人正常肝細(xì)胞，同時(shí)采取抗氧化和氧化兩方面干預(yù)，嘗試闡明氧化還原狀態(tài)是端粒-端粒酶活性的重要調(diào)控途徑。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 【課題意義】 1.本課題研究結(jié)果有望指導(dǎo)臨床，通過恰當(dāng)改變氧化還原狀態(tài)調(diào)控端粒-端粒酶活性、達(dá)到延緩衰老，治療腫瘤，并為治療衰老性疾病提供理論依據(jù)。 2.其結(jié)果有望為臨床中針對(duì)不同個(gè)體其體內(nèi)氧化還原微環(huán)境的水平提供個(gè)性化治療提供理論依據(jù)，對(duì)延緩衰老，防治腫瘤的方案選擇有重要指導(dǎo)意義，避免在治療腫瘤的同時(shí)加快組織的衰老，在預(yù)防衰老的過程中誘發(fā)腫瘤。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 端粒-端粒酶系統(tǒng)對(duì)于細(xì)胞的繁殖與生長有著重要的作用。端粒，作為染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，可以有效保護(hù)染色體末端的結(jié)構(gòu), 防止其降解、末端融合和重組。端粒酶可以調(diào)節(jié)端粒的長度，保護(hù)端粒的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。端粒的維持可以延緩衰老；端粒酶的過度激活可導(dǎo)致永生性細(xì)胞的產(chǎn)生，誘發(fā)腫瘤。此外，細(xì)胞的氧化還原微環(huán)境對(duì)于端粒的長度、端粒酶的激活情況有很重要的調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞不同的氧化還原水平對(duì)端粒-端粒酶系統(tǒng)有不同的影響。已有不少研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激促使端?？s短，加速細(xì)胞死亡。端粒酶可以抵御氧化應(yīng)激，防止細(xì)胞受到損害。同時(shí)氧化應(yīng)激也可以導(dǎo)致端粒酶的激活，增加了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的概率。因此，研究端粒-端粒酶系統(tǒng)與細(xì)胞氧化還原微環(huán)境之間的關(guān)系對(duì)于揭示人類衰老、癌癥的產(chǎn)生都具有重要的意義。
獲獎(jiǎng)情況
- 暫無
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻(xiàn)
- [1]氧化應(yīng)激、端粒長度與衰老.宗峰。國外醫(yī)學(xué).老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)。2003年7 月第24卷第4 期，151-154 [2] Bryan TM, Cech TR. Telomerase and the maintenance of chromosome ends. Curr Opin Cell Biol, 1999;11:318-324 [3] Collins K. Mammalian telomeres and telomerase. Curr Opin Cell Biol, 2000;12:378-383 [4] Mckenzie KE, Umbricht CB, Sukumar S. Applications of telomerase research in the fight against cancer. Mol Med Today, 1999;5:114-122
同類課題研究水平概述
- 氧化應(yīng)激對(duì)于端粒的作用，也可以通過對(duì)端粒酶活性的影響來實(shí)現(xiàn)。人類的端粒酶活性在胚胎細(xì)胞、干細(xì)胞以及大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞中可以檢測(cè)出來。在體細(xì)胞中，端粒酶則表達(dá)較少，大都檢測(cè)不出來。氧化應(yīng)激在內(nèi)皮細(xì)胞；血管平滑肌細(xì)胞白血病癌細(xì)胞中，均有效的降低了端粒酶的活性，并加速了端粒的縮短。但是，氧化應(yīng)激對(duì)于過表達(dá)TERT 的成纖維細(xì)胞的端粒酶則沒有明顯的作用。其原因與端粒酶的抵抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。 端粒酶最近被發(fā)現(xiàn)有抵御氧化應(yīng)激的作用。甚至有學(xué)者提出，保護(hù)細(xì)胞免收氧化應(yīng)激的損傷才是端粒酶所起的主要作用，而非傳統(tǒng)認(rèn)為的維持端粒的長度。 研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶的催化亞基hTERT可以保護(hù)人的成纖維細(xì)胞，使之免受氧化應(yīng)激的破壞。過表達(dá)的TERT，可以有效抵抗端粒的縮短，防止復(fù)制衰老。事實(shí)上，除了維持端粒長度之外，端粒酶還有許多不依賴于端粒的其他作用。比如延長細(xì)胞壽命，增加細(xì)胞的各種應(yīng)激抗性，抵抗特定的DNA損傷劑以及抵御細(xì)胞凋亡。 抗氧化劑對(duì)于端粒酶的作用，在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中，呈現(xiàn)出相反的結(jié)果。正常細(xì)胞中，抗氧化劑維持端粒酶的活性，防止端?？s短，抑制細(xì)胞衰老。研究發(fā)現(xiàn)Asc2P 可以防止人血管內(nèi)皮細(xì)胞端粒酶活性的減弱。在人肝細(xì)胞L-02培養(yǎng)基中加入抗氧化劑亞硒酸鈉, 發(fā)現(xiàn)端粒酶活性和hTERT基因表達(dá)水平顯著性增高, 且呈一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系。類似的，用抗氧化劑干預(yù)釀酒酵母細(xì)胞，檢測(cè)到細(xì)胞端粒相對(duì)于對(duì)照組的延長，端粒酶活性增加。白首烏C21甾可以提高心臟組織中的端粒酶活性。 癌細(xì)胞中，抗氧化劑所表現(xiàn)出的卻是抑制端粒酶的活性。它可以防止細(xì)胞端粒繼續(xù)延長，促進(jìn)癌細(xì)胞的衰亡。已由多個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行了證實(shí)?？寡趸瘎?duì)三氧化二砷可以誘導(dǎo)人白血病HL60細(xì)胞G2-M期細(xì)胞凋亡且對(duì)端粒酶有抑制作用。丁酸鈉和阿霉素可以抑制宮頸癌Hela細(xì)胞增殖，聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。此效應(yīng)與抑制端粒酶活性、下調(diào)hTERTmRNA表達(dá)有關(guān)。小劑量維生素C能增強(qiáng)As2 O 3 誘導(dǎo)宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡，并能增強(qiáng)As2 O3 對(duì)細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性的抑制作用。 端粒酶在正常細(xì)胞與癌細(xì)胞中表現(xiàn)出的不同作用的具體原因尚不清楚。推測(cè)與細(xì)胞內(nèi)的氧化還原微環(huán)境有關(guān)。
