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基本信息

項(xiàng)目名稱(chēng)：
新型光學(xué)純的胡椒醛基氮雜環(huán)丙烷氨基醇手性配體的合成與表征
小類(lèi)：
能源化工
簡(jiǎn)介：
以便宜、易得的L-絲氨酸和胡椒醛為原料，經(jīng)酯化、縮合、還原氨化和格氏反應(yīng)。成功地合成了胡椒醛基氮雜環(huán)丙烷氨基醇手性配體，并對(duì)這種新型的手性配體進(jìn)行了IR、1H NMR、13C NMR、HPLC等結(jié)構(gòu)表征。該合成方法路線(xiàn)短、步驟少、反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，成本較低，為其工業(yè)化生產(chǎn)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。這種手性配體未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)展了氨基醇配體的新成員。其在不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中的催化效果正在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)之中。
詳細(xì)介紹：
手性是物質(zhì)在不同層次所具有的內(nèi)在的普遍的特征[1]。手性是三維物體的基本屬性。自從Pasteur 在100多年前得到手性化合物單一對(duì)映體后，手性化合物的神奇作用逐漸被人們所關(guān)注。在生物體中具有重要生理意義的活性物質(zhì)大多數(shù)都是具有旋光性的，生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶，小分子如氨基酸、單糖等，幾乎都是手性的。這些手性化合物具有兩個(gè)對(duì)映體，它們?nèi)缤瑢?shí)物和鏡像的關(guān)系，通常叫做對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體很象人的左右手，它們看起來(lái)非常相似，但是不完全相同。 手性因素在化學(xué)、生物學(xué)及其它多種學(xué)科和技術(shù)領(lǐng)域中起了極其重要的作用。隨著自然演變，生命的產(chǎn)生和發(fā)展，在生物體內(nèi)的手征性成為普遍現(xiàn)象。自然界往往對(duì)一種手性有偏愛(ài)，例如，在自然界中存在的糖為D型，氨基酸為L(zhǎng)型，而核酸的螺旋構(gòu)象則全為左旋的。分子的手性是四面體碳原子構(gòu)成的有機(jī)化學(xué)中的重要概念[2]。 很多生理現(xiàn)象的產(chǎn)生都源于分子手性的精確識(shí)別和嚴(yán)格匹配[3]，這種授體與受體的對(duì)映體之間都以不同的方式參與作用，并產(chǎn)生不同的效果。如在藥物中，對(duì)映體可能表現(xiàn)不同的藥理活性，人體內(nèi)的受體只有和藥物中具有正確構(gòu)型的異構(gòu)體發(fā)生作用時(shí)，才能產(chǎn)生人們所需要的藥理活性。藥物的有效生物活性也與手性立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。經(jīng)過(guò)多年來(lái)對(duì)許多手性化合物的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行深入研究，認(rèn)識(shí)到手性化合物的對(duì)映體構(gòu)型與藥效有非常重要的關(guān)系，一般手性藥只有其中一個(gè)對(duì)映體具有生理活性。含手性結(jié)構(gòu)藥物的2個(gè)對(duì)映體，其生物活性往往存在很大差異，可以相差數(shù)十倍、百倍甚至完全相反的藥理作用或毒性手性技術(shù)與生物催化[4]。例如β-受體阻斷藥(S)-普萘洛爾(propranolol)比其(R)-異構(gòu)體的活性高98倍。 不對(duì)稱(chēng)催化可分為不對(duì)稱(chēng)生物酶催化和化學(xué)催化。而化學(xué)催化又可分為有機(jī)金屬催化和有機(jī)小分子催化。其中有機(jī)金屬催化因其反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)效率高等特點(diǎn)，受到人們的廣泛關(guān)注。自1966年Nozaki等人用西夫堿銅配合物首次實(shí)現(xiàn)了均相不對(duì)稱(chēng)催化的環(huán)丙烷化以來(lái)，通過(guò)有機(jī)金屬催化劑進(jìn)行的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)成為近三十年來(lái)化學(xué)研究中最活躍的領(lǐng)域之一，并取得了很大的成功，相繼有一批優(yōu)秀的不對(duì)稱(chēng)催化體系應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中。例如，Takasago公司利用BINAp-Rh催化亞胺的不對(duì)稱(chēng)異構(gòu)化反應(yīng)技術(shù)，1983-1996年共生產(chǎn)近3萬(wàn)噸薄荷醇及其中間體，而僅消耗掉手性配體250公斤;利用BINAP-Ru催化酮的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)是生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素類(lèi)藥物中間體的關(guān)鍵技術(shù)之一，年產(chǎn)量超過(guò)40噸；Novartis公司運(yùn)用Togni和spindler的不對(duì)稱(chēng)氫化技術(shù)，從1996年開(kāi)始生產(chǎn)以單一對(duì)映體為主的除草劑，年產(chǎn)量超過(guò)一萬(wàn)噸，在除草效率不變的情況下，除草劑用量減少40%，既節(jié)約了原材料，又減少對(duì)環(huán)境的污染；Chirex公司運(yùn)用Jacobsen等人的環(huán)氧化合物動(dòng)力學(xué)技術(shù)生產(chǎn)手性環(huán)氧化物和手性鄰二醇化合物，使該公司的生產(chǎn)成本大大降低等等。由此可見(jiàn)，不對(duì)稱(chēng)催化技術(shù)是未來(lái)手性藥物等精細(xì)化學(xué)品合成的關(guān)鍵技術(shù)，而這一技術(shù)的巨大應(yīng)用又進(jìn)一步帶動(dòng)了整個(gè)化學(xué)學(xué)科的發(fā)展。2001年的Nobel化學(xué)獎(jiǎng)授予了Monsanto公司的Knowles博士、名古屋大學(xué)的Noyori教授和Seripps研究所Sharpless教授，以表彰他們?cè)诓粚?duì)稱(chēng)催化研究方面所作出的卓越貢獻(xiàn)。[5] 催化合成是對(duì)映選擇性制備光學(xué)活性產(chǎn)物的有效手段。近年來(lái)，利用手性催化劑催化的不對(duì)稱(chēng)合成在基礎(chǔ)研究和工業(yè)應(yīng)用方面取得了很大的發(fā)展。由于均相催化劑具有易流失，分離回收困難，操作復(fù)雜，不適于連續(xù)化操作等缺點(diǎn)，用非均相催化劑進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)合成逐漸成為有機(jī)合成學(xué)科中一個(gè)極為重要且富有活力的研究領(lǐng)域。非均相催化劑主要有兩種類(lèi)型；一、高分予或無(wú)機(jī)材料固載的手性催化劑，二、由于性小分子本身聚合而成的大分子(dendrimer)。在此，我們主要討論高分子負(fù)載的手性催化劑。 利用高分子負(fù)載的手性催化劑要獲得高的立體選擇性，必須具備以下三點(diǎn)：從化學(xué)角度講，高分子載體對(duì)反應(yīng)試劑必須惰性；小分子催化劑被擔(dān)載到高分子上后仍具有較好的靈活移動(dòng)性（可通過(guò)在低分子手性催化劑與高分子載體骨架間引入長(zhǎng)的手臂或間隔鏈的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)）；載體的極性與反應(yīng)試劑及溶劑相當(dāng)。 高分子負(fù)載手性催化劑早在1932年就有人探索過(guò)，但催化反應(yīng)因光學(xué)收率太低而未引起足夠的重視。隨后的幾十年陸續(xù)有人做了這方面的工作。1972年Kawana[6]首次報(bào)道了固相不對(duì)稱(chēng)合成的研究，即在連有手性糖連接分了的聚合物載體上合成具有光學(xué)活性的苯基乳酸，其產(chǎn)率和光學(xué)純度均高于液相方法。此后，固相不對(duì)稱(chēng)合成的研究逐漸增多．并成為有機(jī)化學(xué)中的研究熱點(diǎn)之一。 1.2手性催化劑[5] 手性催化劑可以是來(lái)自于天然的酶，也可以是人工合成的分子。通過(guò)酶催化的反應(yīng)，通常具有很高的選擇性而得到一種手性分子的對(duì)映體，其缺點(diǎn)是適用范圍小，而獲得另一類(lèi)對(duì)映體比較困難。而人工合成的手性分子催化劑則可以克服鄭州大學(xué)博士學(xué)位論文酶催化劑的缺點(diǎn)，有時(shí)能夠達(dá)到甚至超過(guò)酶催化的水平。手性分子催化劑是由活性的金屬中心和手性配體構(gòu)成。金屬中心決定催化劑的反應(yīng)活性，手性配體則控制立體化學(xué)，即對(duì)映選擇性。因此手性催化劑的設(shè)計(jì)既是一個(gè)結(jié)構(gòu)工程，又是一個(gè)功能工程。 對(duì)于不對(duì)稱(chēng)催化而言，雖然不乏成功的先例，但是目前所面臨的問(wèn)題仍然是催化劑的效率和催化劑通用性。盡管已經(jīng)有成百上千種優(yōu)秀的手性分子催化劑被合成出來(lái)，但沒(méi)有任何一種手性催化劑是通用的，而且是一種手性催化劑往往只一類(lèi)或幾類(lèi)反應(yīng)有效，甚至只能對(duì)一類(lèi)反應(yīng)中的某些底物有效。產(chǎn)物的光學(xué)活性主要取決于催化劑的手性環(huán)境，而催化劑的手性環(huán)境在很大程度上取決于手性配體的性質(zhì)。因此新型手性配體和新型手性催化劑的設(shè)計(jì)、合成就成了研究催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的永恒主題。 新型手性配體和新型手性催化劑的設(shè)計(jì)所遵循的原則是:催化效率和選擇性高、適用范圍廣、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、原料易得、合成方便、容易回收、不污染環(huán)境。 手性化合物的合成是當(dāng)代有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)和前沿[7]，而催化不對(duì)稱(chēng)合成是實(shí)現(xiàn)手性增值的有效的方法。手性β-氨基醇分子中具有配位能力強(qiáng)的N原子和O原子可與多種元素形成絡(luò)合物，因此在不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中是常用的和優(yōu)秀的配體和催化劑[8]。β-氨基醇配體是二乙基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)中研究的較為廣泛，也是應(yīng)用最為成功的手性配體之一。手性氨基醇在自然界廣泛存在，某些天然有機(jī)化合物本身就是氨基醇，此外以脯氨酸、蛋氨酸等有機(jī)物為原料也很容易轉(zhuǎn)化為β-氨基醇。高活性的手性β-氨基醇配體有兩種來(lái)源途徑：一種以廉價(jià)易得的天然手性化合物衍生而來(lái)；另一種是經(jīng)通過(guò)化學(xué)反應(yīng)和構(gòu)型轉(zhuǎn)化的手性源合成法獲得光學(xué)活性物質(zhì)[9]。用廉價(jià)易得的起始原料經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的路徑合成高活性的手性催化劑，是降低手性催化劑研發(fā)成本的重要途徑之一，也是不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)向工業(yè)化轉(zhuǎn)化的必然要求，因而是手性催化劑研究所面臨的巨大挑戰(zhàn)。天然的氨基酸來(lái)源豐富，廉價(jià)易得，是發(fā)展高效的手性β-氨基醇配體的良好的原材料之一。以天然的L-絲氨酸出發(fā)，設(shè)計(jì)合成新型β-氨基醇配體。

作品圖片

  • 新型光學(xué)純的胡椒醛基氮雜環(huán)丙烷氨基醇手性配體的合成與表征

作品專(zhuān)業(yè)信息

撰寫(xiě)目的和基本思路

目的：為了尋找催化效率高和通用性好的手性催化劑。 基本思路：天然的氨基酸來(lái)源豐富，廉價(jià)易得，是合成高效手性β-氨基醇配體的良好的原材料之一。以天然的L-絲氨酸出發(fā)，設(shè)計(jì)合成新型β-氨基醇配體,然后測(cè)試其在不同反應(yīng)類(lèi)型中的催化活性。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處

科學(xué)性：通過(guò)參考大量類(lèi)似的合成文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)出切實(shí)可行的實(shí) 驗(yàn)路線(xiàn)。 先進(jìn)性及獨(dú)特之處：所合成的手性配體目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義

實(shí)際應(yīng)用價(jià)值：催化不對(duì)稱(chēng)合成以實(shí)現(xiàn)手性增值。 現(xiàn)實(shí)意義：催化合成藥物中間體。

學(xué)術(shù)論文摘要

以L-絲氨酸為手性源，經(jīng)酯化、縮合、還原氨化和格式反應(yīng),成功地合成了胡椒醛基氮雜環(huán)丙烷氨基醇手性配體，并對(duì)這種新型的手性配體進(jìn)行了IR、1H NMR、13C NMR、HRMS、HPLC、XRD等結(jié)構(gòu)表征。

獲獎(jiǎng)情況

無(wú)

鑒定結(jié)果

進(jìn)行了IR、1H NMR、13C NMR、HRMS、HPLC、XRD等結(jié)構(gòu)表征。

參考文獻(xiàn)

[1] 宋慶寶，東宇. 二茂鐵手性膦配體研究的一些新發(fā)展[J]. 有機(jī)化學(xué), 2007, 1: 234. [2] 宓愛(ài)巧，王朝陽(yáng)，蔣耀忠，黃志鏜. 手性催化劑的結(jié)構(gòu)及其反應(yīng)性能[J]. 合成化學(xué),1994,2:2. [3] 李月明, 范清華, 陳新滋 著. 不對(duì)稱(chēng)有機(jī)反應(yīng)[M]. 化學(xué)工業(yè)出版社, 2005. [4] 孫志浩. 手性技術(shù)與生物催化[J]. 生物加工過(guò)程. 2004, 2(4): 6~16. [5] 王敏燦. 新穎二茂鐵基氮雜環(huán)丙醇手性配體的設(shè)計(jì)、合成及其在催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中的應(yīng)用研究[D]. 鄭州：鄭州大學(xué)化學(xué)系，2004 [6] Kawana M,Emoto S.Tetrahedron Lett. ,1972,48,4855 [7] 吳毓林，麻生明，戴立信． 現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)進(jìn)展 [M]． 北京：化學(xué)工業(yè)出版社， 2005． [8] 翁文，周宏英，傅宏祥，等． 手性氨基醇在不對(duì)稱(chēng)催化中的應(yīng)用及新進(jìn)展 [J]． 有機(jī)化學(xué)， 1998, 18(6)：509． [9] 張生勇，郭建權(quán). 不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng) [M]． 北京：科學(xué)出版社, 2002. [10] Wang, M.-C.; Wang, D. -K.; Zhu, Y.; Liu, L. -T.; Guo, Y. -F. Tetrahedron: Asymmetry ,2004, 15, 1289.

同類(lèi)課題研究水平概述

手性是物質(zhì)在不同層次所具有的內(nèi)在的普遍的特征。手性是三維物體的基本屬性。自從Pasteur 在100多年前得到手性化合物單一對(duì)映體后，手性化合物的神奇作用逐漸被人們所關(guān)注。人們可以從消旋體折分、不對(duì)稱(chēng)合成、酶催化反應(yīng)或動(dòng)力學(xué)拆分等途徑來(lái)得到對(duì)映體純化合物。從1894年E.Fisher首先使用“手性合成”這個(gè)術(shù)語(yǔ)到1966年日本的Nozaki研究小組首先實(shí)現(xiàn)金屬催化下的不對(duì)稱(chēng)合成，至今，一整套的有機(jī)立體化學(xué)理論、不對(duì)稱(chēng)合成方法和立體化學(xué)監(jiān)測(cè)分析手段已經(jīng)建立起來(lái)并且在繼續(xù)研究、不斷的完善?；始铱茖W(xué)院宣布將2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)?lì)C予手性化合物合成研究的科學(xué)家,標(biāo)志著未來(lái)手性合成是化學(xué)尤其是有機(jī)化學(xué)發(fā)展的重要領(lǐng)域，正如許多科學(xué)家早就指出的:不對(duì)稱(chēng)催化合成反應(yīng)是合成領(lǐng)域里幾十年來(lái)最重要的發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在手性化合物的應(yīng)用更多的應(yīng)用是在醫(yī)藥領(lǐng)域，有很多公司專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)手性小分子砌塊以滿(mǎn)足手性藥物合成的需要。我國(guó)從上世紀(jì)八十年代初開(kāi)始不對(duì)稱(chēng)催化合成方面的研究，總的來(lái)說(shuō)起步較國(guó)際晚，在這方面明顯落后于國(guó)外，為此我們更應(yīng)該大力發(fā)展手性技術(shù)的研究。
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