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基本信息

項目名稱：
新型光學(xué)純的胡椒醛基氮雜環(huán)丙烷氨基醇手性配體的合成與表征
小類：
能源化工
簡介：
以便宜、易得的L-絲氨酸和胡椒醛為原料，經(jīng)酯化、縮合、還原氨化和格氏反應(yīng)。成功地合成了胡椒醛基氮雜環(huán)丙烷氨基醇手性配體，并對這種新型的手性配體進(jìn)行了IR、1H NMR、13C NMR、HPLC等結(jié)構(gòu)表征。該合成方法路線短、步驟少、反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，成本較低，為其工業(yè)化生產(chǎn)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。這種手性配體未見文獻(xiàn)報道，發(fā)展了氨基醇配體的新成員。其在不對稱反應(yīng)中的催化效果正在進(jìn)一步的實驗之中。
詳細(xì)介紹：
手性是物質(zhì)在不同層次所具有的內(nèi)在的普遍的特征[1]。手性是三維物體的基本屬性。自從Pasteur 在100多年前得到手性化合物單一對映體后，手性化合物的神奇作用逐漸被人們所關(guān)注。在生物體中具有重要生理意義的活性物質(zhì)大多數(shù)都是具有旋光性的，生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶，小分子如氨基酸、單糖等，幾乎都是手性的。這些手性化合物具有兩個對映體，它們?nèi)缤瑢嵨锖顽R像的關(guān)系，通常叫做對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體很象人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。 手性因素在化學(xué)、生物學(xué)及其它多種學(xué)科和技術(shù)領(lǐng)域中起了極其重要的作用。隨著自然演變，生命的產(chǎn)生和發(fā)展，在生物體內(nèi)的手征性成為普遍現(xiàn)象。自然界往往對一種手性有偏愛，例如，在自然界中存在的糖為D型，氨基酸為L型，而核酸的螺旋構(gòu)象則全為左旋的。分子的手性是四面體碳原子構(gòu)成的有機(jī)化學(xué)中的重要概念[2]。 很多生理現(xiàn)象的產(chǎn)生都源于分子手性的精確識別和嚴(yán)格匹配[3]，這種授體與受體的對映體之間都以不同的方式參與作用，并產(chǎn)生不同的效果。如在藥物中，對映體可能表現(xiàn)不同的藥理活性，人體內(nèi)的受體只有和藥物中具有正確構(gòu)型的異構(gòu)體發(fā)生作用時，才能產(chǎn)生人們所需要的藥理活性。藥物的有效生物活性也與手性立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。經(jīng)過多年來對許多手性化合物的對映異構(gòu)體進(jìn)行深入研究，認(rèn)識到手性化合物的對映體構(gòu)型與藥效有非常重要的關(guān)系，一般手性藥只有其中一個對映體具有生理活性。含手性結(jié)構(gòu)藥物的2個對映體，其生物活性往往存在很大差異，可以相差數(shù)十倍、百倍甚至完全相反的藥理作用或毒性手性技術(shù)與生物催化[4]。例如β-受體阻斷藥(S)-普萘洛爾(propranolol)比其(R)-異構(gòu)體的活性高98倍。 不對稱催化可分為不對稱生物酶催化和化學(xué)催化。而化學(xué)催化又可分為有機(jī)金屬催化和有機(jī)小分子催化。其中有機(jī)金屬催化因其反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)效率高等特點，受到人們的廣泛關(guān)注。自1966年Nozaki等人用西夫堿銅配合物首次實現(xiàn)了均相不對稱催化的環(huán)丙烷化以來，通過有機(jī)金屬催化劑進(jìn)行的不對稱催化反應(yīng)成為近三十年來化學(xué)研究中最活躍的領(lǐng)域之一，并取得了很大的成功，相繼有一批優(yōu)秀的不對稱催化體系應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中。例如，Takasago公司利用BINAp-Rh催化亞胺的不對稱異構(gòu)化反應(yīng)技術(shù)，1983-1996年共生產(chǎn)近3萬噸薄荷醇及其中間體，而僅消耗掉手性配體250公斤;利用BINAP-Ru催化酮的不對稱氫化反應(yīng)是生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類抗生素類藥物中間體的關(guān)鍵技術(shù)之一，年產(chǎn)量超過40噸；Novartis公司運用Togni和spindler的不對稱氫化技術(shù)，從1996年開始生產(chǎn)以單一對映體為主的除草劑，年產(chǎn)量超過一萬噸，在除草效率不變的情況下，除草劑用量減少40%，既節(jié)約了原材料，又減少對環(huán)境的污染；Chirex公司運用Jacobsen等人的環(huán)氧化合物動力學(xué)技術(shù)生產(chǎn)手性環(huán)氧化物和手性鄰二醇化合物，使該公司的生產(chǎn)成本大大降低等等。由此可見，不對稱催化技術(shù)是未來手性藥物等精細(xì)化學(xué)品合成的關(guān)鍵技術(shù)，而這一技術(shù)的巨大應(yīng)用又進(jìn)一步帶動了整個化學(xué)學(xué)科的發(fā)展。2001年的Nobel化學(xué)獎授予了Monsanto公司的Knowles博士、名古屋大學(xué)的Noyori教授和Seripps研究所Sharpless教授，以表彰他們在不對稱催化研究方面所作出的卓越貢獻(xiàn)。[5] 催化合成是對映選擇性制備光學(xué)活性產(chǎn)物的有效手段。近年來，利用手性催化劑催化的不對稱合成在基礎(chǔ)研究和工業(yè)應(yīng)用方面取得了很大的發(fā)展。由于均相催化劑具有易流失，分離回收困難，操作復(fù)雜，不適于連續(xù)化操作等缺點，用非均相催化劑進(jìn)行不對稱合成逐漸成為有機(jī)合成學(xué)科中一個極為重要且富有活力的研究領(lǐng)域。非均相催化劑主要有兩種類型；一、高分予或無機(jī)材料固載的手性催化劑，二、由于性小分子本身聚合而成的大分子(dendrimer)。在此，我們主要討論高分子負(fù)載的手性催化劑。 利用高分子負(fù)載的手性催化劑要獲得高的立體選擇性，必須具備以下三點：從化學(xué)角度講，高分子載體對反應(yīng)試劑必須惰性；小分子催化劑被擔(dān)載到高分子上后仍具有較好的靈活移動性（可通過在低分子手性催化劑與高分子載體骨架間引入長的手臂或間隔鏈的方法來實現(xiàn)）；載體的極性與反應(yīng)試劑及溶劑相當(dāng)。 高分子負(fù)載手性催化劑早在1932年就有人探索過，但催化反應(yīng)因光學(xué)收率太低而未引起足夠的重視。隨后的幾十年陸續(xù)有人做了這方面的工作。1972年Kawana[6]首次報道了固相不對稱合成的研究，即在連有手性糖連接分了的聚合物載體上合成具有光學(xué)活性的苯基乳酸，其產(chǎn)率和光學(xué)純度均高于液相方法。此后，固相不對稱合成的研究逐漸增多．并成為有機(jī)化學(xué)中的研究熱點之一。 1.2手性催化劑[5] 手性催化劑可以是來自于天然的酶，也可以是人工合成的分子。通過酶催化的反應(yīng)，通常具有很高的選擇性而得到一種手性分子的對映體，其缺點是適用范圍小，而獲得另一類對映體比較困難。而人工合成的手性分子催化劑則可以克服鄭州大學(xué)博士學(xué)位論文酶催化劑的缺點，有時能夠達(dá)到甚至超過酶催化的水平。手性分子催化劑是由活性的金屬中心和手性配體構(gòu)成。金屬中心決定催化劑的反應(yīng)活性，手性配體則控制立體化學(xué)，即對映選擇性。因此手性催化劑的設(shè)計既是一個結(jié)構(gòu)工程，又是一個功能工程。 對于不對稱催化而言，雖然不乏成功的先例，但是目前所面臨的問題仍然是催化劑的效率和催化劑通用性。盡管已經(jīng)有成百上千種優(yōu)秀的手性分子催化劑被合成出來，但沒有任何一種手性催化劑是通用的，而且是一種手性催化劑往往只一類或幾類反應(yīng)有效，甚至只能對一類反應(yīng)中的某些底物有效。產(chǎn)物的光學(xué)活性主要取決于催化劑的手性環(huán)境，而催化劑的手性環(huán)境在很大程度上取決于手性配體的性質(zhì)。因此新型手性配體和新型手性催化劑的設(shè)計、合成就成了研究催化不對稱反應(yīng)的永恒主題。 新型手性配體和新型手性催化劑的設(shè)計所遵循的原則是:催化效率和選擇性高、適用范圍廣、結(jié)構(gòu)簡單、原料易得、合成方便、容易回收、不污染環(huán)境。 手性化合物的合成是當(dāng)代有機(jī)化學(xué)研究的熱點和前沿[7]，而催化不對稱合成是實現(xiàn)手性增值的有效的方法。手性β-氨基醇分子中具有配位能力強(qiáng)的N原子和O原子可與多種元素形成絡(luò)合物，因此在不對稱催化反應(yīng)中是常用的和優(yōu)秀的配體和催化劑[8]。β-氨基醇配體是二乙基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)中研究的較為廣泛，也是應(yīng)用最為成功的手性配體之一。手性氨基醇在自然界廣泛存在，某些天然有機(jī)化合物本身就是氨基醇，此外以脯氨酸、蛋氨酸等有機(jī)物為原料也很容易轉(zhuǎn)化為β-氨基醇。高活性的手性β-氨基醇配體有兩種來源途徑：一種以廉價易得的天然手性化合物衍生而來；另一種是經(jīng)通過化學(xué)反應(yīng)和構(gòu)型轉(zhuǎn)化的手性源合成法獲得光學(xué)活性物質(zhì)[9]。用廉價易得的起始原料經(jīng)過簡單的路徑合成高活性的手性催化劑，是降低手性催化劑研發(fā)成本的重要途徑之一，也是不對稱催化反應(yīng)向工業(yè)化轉(zhuǎn)化的必然要求，因而是手性催化劑研究所面臨的巨大挑戰(zhàn)。天然的氨基酸來源豐富，廉價易得，是發(fā)展高效的手性β-氨基醇配體的良好的原材料之一。以天然的L-絲氨酸出發(fā)，設(shè)計合成新型β-氨基醇配體。

作品圖片

  • 新型光學(xué)純的胡椒醛基氮雜環(huán)丙烷氨基醇手性配體的合成與表征

作品專業(yè)信息

撰寫目的和基本思路

目的：為了尋找催化效率高和通用性好的手性催化劑。 基本思路：天然的氨基酸來源豐富，廉價易得，是合成高效手性β-氨基醇配體的良好的原材料之一。以天然的L-絲氨酸出發(fā)，設(shè)計合成新型β-氨基醇配體,然后測試其在不同反應(yīng)類型中的催化活性。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨特之處

科學(xué)性：通過參考大量類似的合成文獻(xiàn)，設(shè)計出切實可行的實 驗路線。 先進(jìn)性及獨特之處：所合成的手性配體目前尚無文獻(xiàn)報道。

應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義

實際應(yīng)用價值：催化不對稱合成以實現(xiàn)手性增值。 現(xiàn)實意義：催化合成藥物中間體。

學(xué)術(shù)論文摘要

以L-絲氨酸為手性源，經(jīng)酯化、縮合、還原氨化和格式反應(yīng),成功地合成了胡椒醛基氮雜環(huán)丙烷氨基醇手性配體，并對這種新型的手性配體進(jìn)行了IR、1H NMR、13C NMR、HRMS、HPLC、XRD等結(jié)構(gòu)表征。

獲獎情況

無

鑒定結(jié)果

進(jìn)行了IR、1H NMR、13C NMR、HRMS、HPLC、XRD等結(jié)構(gòu)表征。

參考文獻(xiàn)

[1] 宋慶寶，東宇. 二茂鐵手性膦配體研究的一些新發(fā)展[J]. 有機(jī)化學(xué), 2007, 1: 234. [2] 宓愛巧，王朝陽，蔣耀忠，黃志鏜. 手性催化劑的結(jié)構(gòu)及其反應(yīng)性能[J]. 合成化學(xué),1994,2:2. [3] 李月明, 范清華, 陳新滋 著. 不對稱有機(jī)反應(yīng)[M]. 化學(xué)工業(yè)出版社, 2005. [4] 孫志浩. 手性技術(shù)與生物催化[J]. 生物加工過程. 2004, 2(4): 6~16. [5] 王敏燦. 新穎二茂鐵基氮雜環(huán)丙醇手性配體的設(shè)計、合成及其在催化不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用研究[D]. 鄭州：鄭州大學(xué)化學(xué)系，2004 [6] Kawana M,Emoto S.Tetrahedron Lett. ,1972,48,4855 [7] 吳毓林，麻生明，戴立信． 現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)進(jìn)展 [M]． 北京：化學(xué)工業(yè)出版社， 2005． [8] 翁文，周宏英，傅宏祥，等． 手性氨基醇在不對稱催化中的應(yīng)用及新進(jìn)展 [J]． 有機(jī)化學(xué)， 1998, 18(6)：509． [9] 張生勇，郭建權(quán). 不對稱催化反應(yīng) [M]． 北京：科學(xué)出版社, 2002. [10] Wang, M.-C.; Wang, D. -K.; Zhu, Y.; Liu, L. -T.; Guo, Y. -F. Tetrahedron: Asymmetry ,2004, 15, 1289.

同類課題研究水平概述

手性是物質(zhì)在不同層次所具有的內(nèi)在的普遍的特征。手性是三維物體的基本屬性。自從Pasteur 在100多年前得到手性化合物單一對映體后，手性化合物的神奇作用逐漸被人們所關(guān)注。人們可以從消旋體折分、不對稱合成、酶催化反應(yīng)或動力學(xué)拆分等途徑來得到對映體純化合物。從1894年E.Fisher首先使用“手性合成”這個術(shù)語到1966年日本的Nozaki研究小組首先實現(xiàn)金屬催化下的不對稱合成，至今，一整套的有機(jī)立體化學(xué)理論、不對稱合成方法和立體化學(xué)監(jiān)測分析手段已經(jīng)建立起來并且在繼續(xù)研究、不斷的完善?；始铱茖W(xué)院宣布將2001年諾貝爾化學(xué)獎獎頒予手性化合物合成研究的科學(xué)家,標(biāo)志著未來手性合成是化學(xué)尤其是有機(jī)化學(xué)發(fā)展的重要領(lǐng)域，正如許多科學(xué)家早就指出的:不對稱催化合成反應(yīng)是合成領(lǐng)域里幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在手性化合物的應(yīng)用更多的應(yīng)用是在醫(yī)藥領(lǐng)域，有很多公司專門生產(chǎn)手性小分子砌塊以滿足手性藥物合成的需要。我國從上世紀(jì)八十年代初開始不對稱催化合成方面的研究，總的來說起步較國際晚，在這方面明顯落后于國外，為此我們更應(yīng)該大力發(fā)展手性技術(shù)的研究。
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