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基本信息

項(xiàng)目名稱：
非經(jīng)典“鹵代”反應(yīng)探索：1,2-二鹵代烯烴的選擇性合成
小類：
能源化工
簡介：
碳–鹵鍵是最常見的有機(jī)官能團(tuán)之一，它們的合成非常重要。本作品發(fā)展的非經(jīng)典“鹵代”反應(yīng)是由過渡金屬鈀活化炔烴使其發(fā)生鹵鈀化反應(yīng)，繼而和各種親電試劑反應(yīng)順利實(shí)現(xiàn)了順式-或反式-1,2-二鹵代烯烴的選擇性合成。該方法與鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合可以選擇性地合成多取代烯烴，具有廣泛的應(yīng)用價值。在此基礎(chǔ)上，本作品提出了一條抗乳腺癌藥物法樂通的“四步法”合成路線。
詳細(xì)介紹：
過渡金屬催化的碳–碳鍵或碳–雜原子鍵形成反應(yīng)是有機(jī)合成的核心領(lǐng)域。在過去幾十年里，炔烴的鹵鈀化反應(yīng)因?yàn)槟軌蛞徊叫纬商绩C碳鍵和碳–鹵鍵而被認(rèn)為是形成碳–碳鍵或碳–雜原子鍵最好的方法之一，因此，它引起了許多科研工作者研究興趣。盡管電子或空間差異顯著的炔烴，如末端炔烴、帶吸電子基或者存在配位基團(tuán)的炔烴，在鹵鈀化反應(yīng)方面已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但是不對稱炔烴的鹵鈀化反應(yīng)仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。在我們對鹵鈀化反應(yīng)的系列研究中，我們首次發(fā)現(xiàn)了一個鈀催化的炔鹵的鹵烯丙基化反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上，我們實(shí)現(xiàn)了區(qū)域和立體選擇性合成 1,2-二鹵-1,4-二烯化合物。 結(jié)果與討論 為了對鹵代炔烴的烯丙基鹵化反應(yīng)進(jìn)行探索，首先選擇苯乙炔溴 （1a）和溴丙烯（2a）作為反應(yīng)物，用5 mol%的 Pd(OAc)2作催化劑，THF作溶劑，在室溫下攪拌30 min后反應(yīng)完全，得到產(chǎn)率為76%的 E-式產(chǎn)物3aa（氣相 E/Z =98/2）。這個結(jié)果鼓勵我們對反應(yīng)條件進(jìn)行深入研究，表1對反應(yīng)結(jié)果作出了總結(jié)。 Table 1 反應(yīng)條件優(yōu)化a Entry PdX2 Solvent LiBr (equiv.) Yield (%)b E/Zc 1 Pd(OAc)2 THF / 76 98/2 2 Pd(OAc)2 DMF / 70 23/77 3 Pd(OAc)2 MeCN / 60 42/58 4 Pd(OAc)2 toluene / 84 >98/2 5 Pd(OAc)2 CH2Cl2 / 85 >98/2 6 PdCl2 CH2Cl2 / 79 >98/2 7 PdBr2 CH2Cl2 / 82 >98/2 8 Pd(OAc)2 CH2Cl2 1.0 86 97/3 9 Pd(OAc)2 DMF 1.0 60 16/84 10 Pd(OAc)2 HOAc 1.0 73 5/95 11 Pd(OAc)2 HOAc 2.0 80 <3/97 12 Pd(OAc)2 HOAc 5.0 74 <2/98 a Reaction conditions: 1a (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol) and Pd catalyst (0.025 mmol) in 2 mL of solvent at 23 oC. b Isolated yields. c Determined by GC. 我們首先對反應(yīng)溶劑進(jìn)行了研究。極性溶劑如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）有利于得到Z-式異構(gòu)體，非極性溶劑如甲苯、CH2Cl2 則能夠顯著地提高產(chǎn)率和立體選擇性（entries 4 and 5, Table 1）。接著以 CH2Cl2作溶劑，對其他的鈀催化劑，如PdBr2和PdCl2,進(jìn)行了選擇。但是，反應(yīng)產(chǎn)率有所降低（entries 5 and 6, Table 1）。最后，我們選擇了5mol%的Pd(OAc)2作催化劑，CH2Cl2作溶劑為進(jìn)行順式烯丙基鹵化反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件A。 眾所周知，在鹵離子的存在下，鹵鈀化反應(yīng)可能朝著反式加成的方向進(jìn)行，于是，我們希望能夠通過加入鹵素得到(Z)-3aa。在溶劑 DMF中加入1.0當(dāng)量的LiBr后，反應(yīng)對Z式異構(gòu)體的選擇性從77%增加到了84%（entries 2-9, Table1）。用HOAc作溶劑，則能夠使反應(yīng)對(Z)-3aa的選擇性進(jìn)一步提高到95%(entry10, Table1)。雖然增加LiBr 的用量的確能夠提高選擇性，但是當(dāng)加入5.0當(dāng)量的LiBr作為添加劑時則會得到1a的共聚產(chǎn)物而降低產(chǎn)率（entries 11 and 12, Table 1）。烯丙基鹵化產(chǎn)物(E)-3aa和(Z)-3aa的立體化學(xué)由NOE得到證實(shí)，并與相關(guān)文獻(xiàn)報道相符。因此，我們選取5mol%的Pd(OAc)2為催化劑，HOAc為溶劑，2.0當(dāng)量的鹵化鋰為添加劑作為標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件B來進(jìn)行反式烯丙基鹵化產(chǎn)物的合成。 Table 2 反應(yīng)適用范圍a Entry 1 R X Cond. 3 Yield (%)b E/Zc 1 1a Ph Br A (E)-3aa 85 >98/2 2 1a Ph Br B (Z)-3aa 80 <3/97 3 1b Ph Cl A (E)-3ba 83 >98/2 4 1b Ph Cl B (Z)-3ba 81 <2/98 5 1c TBSO(CH2)2 Br A (E)-3ca 65 >98/2 6 1c TBSO(CH2)2 Br B (Z)-3ca 62 <2/98 7 1d TBSO(CH2)2 Cl A (E)-3da 84 >98/2 8c 1d TBSO(CH2)2 Cl B (Z)-3da 68 <2/98 9 1e CH2OAc Br A (E)-3ea 62 >98/2 10 1f C9H19 Br A (E)-3fa 86 >98/2 11 1g 1-cyclohexenyl Br A (E)-3ga 66 >98/2 12 1h p-OMe-C6H4 Br A (E)-3ha 78 >98/2 13 1i p-Cl-C6H4 Br A (E)-3ia 76 >98/2 14 1j Br A (E)-3ja 91 >98/2 a Cond. A = 1 (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol) and Pd(OAc)2 (0.025 mmol) in 2 mL of CH2Cl2 at 23 oC; cond. B = 1 (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol) and LiBr (1.0 mmol) in 2 mL of HOAc at 23 oC. b Isolated yields. c Determined by GC. 在選擇了最佳反應(yīng)條件之后，我們對烯丙基鹵化反應(yīng)的適用范圍進(jìn)行了研究。如表2所示，在鈀催化的烯丙基溴的反應(yīng)中，炔基溴和炔基氯都是很好的反應(yīng)原料。例如，苯乙炔氯（1b）和2a進(jìn)行反應(yīng)在條件A時以83%的產(chǎn)率高選擇性（E/Z > 98/2）的得到(E)-3ba，在最佳反應(yīng)條件B下以81%的產(chǎn)率得到(Z)-3ba（entries 3 and 4, Table 2）。常見保護(hù)基團(tuán)，如叔丁基二甲基硅基（TBS）和乙?；ˋc）在 該反應(yīng)條件下可以被保留（entries 5-9, Table 2）。脂肪炔鹵化物也能很好地進(jìn)行反應(yīng)。一級和二級烷基取代的溴化炔1f和1g可以通過同樣的反應(yīng)分別以86%和66%的產(chǎn)率得到(E)-3fa 和(E)-3ga（entries 12-14, Table 2）。 Table 3 取代的烯丙基鹵素的反應(yīng)a a Cond. A = 1 (0.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol) and 2 (0.75 mmol) in 2 mL of CH2Cl2 at 23 oC; cond. B = 1 (0.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol), 2 (0.75 mmol) and LiBr or LiCl (1.0 mmol) in 2 mL of HOAc at 23 oC. b Isolated yields. c The ratio of 1E/1Z. d The ratio of 4E/4Z. 各種取代的烯丙基鹵素反應(yīng)情況見表3。烯丙基氯（2b）能夠與許多炔鹵化物反應(yīng)得到相應(yīng)的1,2-二鹵-1,4-二烯產(chǎn)物（entries 1-8, Table 3）。2-甲基取代的烯丙基氯化物能夠分別以83%和72%的產(chǎn)率得到(E)-3bc和(Z)-3bc（entries 9 and 10, Table 3），有趣的是，用2-氯取代的烯丙基氯化物反應(yīng)則得到產(chǎn)率只有39%的(E)-3bd（entry 11, Table 3）。 反應(yīng)結(jié)果的巨大差異說明了親電試劑的電子效應(yīng)對該反應(yīng)的影響：烯丙基鹵素電子密度越大，則進(jìn)行鹵鈀化反應(yīng)的活性越大。對于二級烯丙基氯，如3-氯-1-庚烯得到產(chǎn)率為67%的烯丙基溴化物3ae，其中異構(gòu)體E:Z為50:50（entry 12, Table 3）。含有一個分子內(nèi)碳碳雙鍵的烯丙基鹵化物，如丁烯基溴2f和肉桂基溴2g，不能得到目標(biāo)產(chǎn)物。 因此，我們已經(jīng)找到了一種非常實(shí)用的、高效的并且具有廣泛適用范圍的1,2二鹵- (E)-或(Z)- 1,4二烯的合成方法。盡管1,2-二鹵烯烴是很好的有機(jī)合成原料，但是尚沒有很好的合成這類化合物的方法。通過炔烴的親電鹵化反應(yīng)能夠較為容易地合成反式-1,2-二鹵代烯烴，而順式-1,2-二鹵烯烴的合成方法卻很有限，尤其是不同鹵代的順式產(chǎn)物（Scheme 1）。但是，通過最佳條件A和B，我們能夠區(qū)域和立體選擇性地合成反式和順式-1,2-二鹵-1,4-二烯。此外，1, 2-二鹵-1,4-烯烴還是合成具有確定空間結(jié)構(gòu)的四取代烯烴的有用中間體。進(jìn)一步的研究有望為四取代烯烴的合成提供有效方法。 Scheme 1 對于該反應(yīng)，我們提出了如下可能的反應(yīng)機(jī)理，如Scheme 2所示。 Scheme 2 Proposed Mechanism for the Haloallylation of Alkynyl Halides 在沒有鹵離子存在下，炔鹵1通過順式插入Pd-X鍵形成了烯基鈀中間體IA。因?yàn)榕c碳鏈或者是芳環(huán)相比，鹵素原子的空間位阻更小，所以這步反應(yīng)具有很好的區(qū)域選擇性。然后，IA和烯丙基鹵化物通過碳鈀化反應(yīng)形成了烷基鈀中間體IIA，緊接著發(fā)生β-雜原子消除形成順式烯丙基鹵化產(chǎn)物(E)-3，并且重新生成鈀催化劑（Path A, Scheme 2）。 另一方面，在極性溶劑中過量的鹵化物會通過類似SN2類型的反應(yīng)去進(jìn)攻二價鈀活化的炔鹵化物，形成反式鹵鈀化產(chǎn)物IB。緊接著，經(jīng)過相同的碳鈀化-β-雜原子消除序列形成了反式的鹵鈀化產(chǎn)物(Z)-3（Path B, Scheme 2）。 結(jié)論 本文通過過渡金屬催化劑活化炔烴使其接受鹵離子的進(jìn)攻而實(shí)現(xiàn)新型“鹵代”反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了1,2-二鹵代烯烴的選擇性合成。而且，該反應(yīng)首次實(shí)現(xiàn)富電子炔烴區(qū)域和立體選擇性鹵鈀化反應(yīng)，是鹵鈀化反應(yīng)研究的一個重要突破。 更重要的是，傳統(tǒng)的鹵代反應(yīng)因?yàn)椴捎靡轰?、氯氣等?qiáng)腐蝕性和毒性的試劑而受到了較大的限制，本文發(fā)展的非經(jīng)典“鹵代”反應(yīng)采用催化量得過渡金屬為催化劑，廉價易得的鹵代鹽為原料，避免了鹵素等環(huán)境不友好化學(xué)試劑的使用，操作簡單、符合節(jié)能減排和綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢，具有廣泛的運(yùn)用前景。

作品專業(yè)信息

撰寫目的和基本思路

1,2-二鹵代烯烴是重要的化工原料。它傳統(tǒng)的合成方法是通過炔烴的親電鹵代反應(yīng)進(jìn)行的，但是這一方法因?yàn)樾栌玫揭轰?、氯氣等?qiáng)腐蝕性和毒性的試劑而受到了較大的限制。為了減少環(huán)境污染和實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，本作品擬探討一種簡單高效和環(huán)境友好的非經(jīng)典“鹵代”反應(yīng)，基本思路是擬通過過渡金屬催化劑活化炔烴使其接受鹵離子的進(jìn)攻而實(shí)現(xiàn)新型“鹵代”反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)1,2-二鹵代烯烴的選擇性合成。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處

第一、本作品擬通過過渡金屬催化劑活化炔烴使其接受鹵負(fù)離子的進(jìn)攻而實(shí)現(xiàn)新型“鹵代”反應(yīng)，具有一定的學(xué)術(shù)創(chuàng)新性。 第二、因?yàn)椴捎玫氖躯u素負(fù)離子，避免了高價鹵素的強(qiáng)氧化性和毒性，試劑廉價易得，具有環(huán)境友好、操作簡單、原子經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。 第三、從1,2-二鹵代烯烴出發(fā)，結(jié)合過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以為含有多取代烯烴的天然產(chǎn)物和醫(yī)藥中間體提供有效途徑。

應(yīng)用價值和現(xiàn)實(shí)意義

多取代烯烴在醫(yī)藥（例如抗乳腺癌藥物他莫西芬）和化工中間體中廣泛存在，但是它們的選擇性合成還缺乏有效的方法。以1,2-二鹵代烯烴為合成子，結(jié)合交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以選擇性地合成多取代烯烴，因此本作品所發(fā)展方法具有廣泛的應(yīng)用價值。 此外，本作品發(fā)展的非經(jīng)典“鹵代”反應(yīng)避免了鹵素等環(huán)境不友好化學(xué)試劑的使用，操作簡單、符合節(jié)能減排和綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢。

學(xué)術(shù)論文摘要

本文報導(dǎo)了一個鈀催化的炔鹵的鹵烯丙基化反應(yīng)高選擇性地合成順式-或反式-1,2-二鹵代-1,4-二烯的有效方法。反式-1,2-二鹵代-1,4-二烯可以通過炔鹵和烯丙基鹵素在鈀催化劑存在的條件下高選擇性和高產(chǎn)率的被合成；而在鹵化鋰存在的情況下，該反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)順式-1,2-二鹵代-1,4-二烯的選擇性合成。

獲獎情況

Xiaoyi Chen, Wei Kong, Haiting Cai, Lichun Kong, Gangguo Zhu, Chem. Commun., 2011, 47, 2164–2166. (SCI二區(qū), 影響因子: 5.504). 該課題來源于國家級項(xiàng)目(國家自然科學(xué)基金No.2090284)

鑒定結(jié)果

無

參考文獻(xiàn)

1. Hall, R. G.; Trippett, S. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2063. 2. Hara, S.; Kato, T.; Shimizu, H.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1065. 3. Hénaff, N.; Whiting, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 395. 4. Chiappe, C.; Capraro, D.; Conte, V.; Pieraccini, D. Org. Lett. 2001, 3, 1061. 5. Bellina, F.; Colzi, F.; Mannina, L.; Rossi, R.; Viel, S. J. Org. Chem. 2003, 68, 10175. 6. Lemay, A. B.; Vulic, K. S.; Ogilvie, W. W. J. Org. Chem. 2006, 71, 3615. 7. Ho, M. L.; Flynn, A. B.; Ogilvie, W. W. J. Org. Chem. 2007, 72, 977. 8. Schuh, K.; Glorius, F. Synthesis 2007, 2297. 9. Chen, Z.; Jiang H.; Li, Y.; Qi, C. Chem. Commun. 2010, 8049.

同類課題研究水平概述

多取代烯烴在天然產(chǎn)物、醫(yī)藥（例如抗乳腺癌藥物他莫西芬）和化工中間體中廣泛存在，因此它們的合成非常重要。近幾年來，諾貝爾化學(xué)獎得主Negishi教授等人報道了一個由1,1-二鹵代烯烴選擇性偶聯(lián)反應(yīng)制備三取代烯烴的方法(圖1)，這一方法被用于了天然產(chǎn)物mycolactone A 和B的側(cè)鏈合成。 圖 1 但是，以1,2-二鹵代烯烴為合成子，通過交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成多取代烯烴的研究則較為少見，其中一個最重要的原因的是1,2-二鹵代烯烴的選擇性合成較為困難。傳統(tǒng)的1,2-二鹵代烯烴合成是通過炔烴的親電鹵代反應(yīng)進(jìn)行的，反式產(chǎn)物因?yàn)闊崃W(xué)穩(wěn)定所以容易合成，而順式-1,2-二鹵代烯烴則缺乏有效的合成方法(圖2)。另一方面，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的鹵代反應(yīng)需要用到過量的高氧化性和高毒性的鹵素或類鹵素，所以污染較大。 圖 2 本作品擬通過過渡金屬催化劑活化炔烴使其接受鹵離子的進(jìn)攻而實(shí)現(xiàn)新型“鹵代”反應(yīng)，從而合成1,2-二鹵代烯烴(圖3)： 圖 3 該方法采用氯化鋰等廉價易得的試劑為原料，因此，本作品所發(fā)展的非經(jīng)典“鹵代”反應(yīng)避免了具有高氧化性和高毒性的鹵素等環(huán)境不友好化學(xué)試劑的使用，具有操作簡單、適于大規(guī)模生產(chǎn)等特點(diǎn)，符合節(jié)能減排和綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢。更重要的是，以1,2-二鹵代烯烴為中間體通過交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以為多取代烯烴的合成提供有效方法，具有一定的學(xué)術(shù)價值，在國內(nèi)外同類課題研究中屬于先進(jìn)水平。
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