基本信息
- 項目名稱：
- 大黃素衍生物的合成及體外抗流感病毒活性研究
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 將莽草酸通過哌嗪連接子與大黃素的3位酚羥基連接得到3個大黃素-莽草算偶聯(lián)物。采用細胞培養(yǎng)技術, 以病毒唑為陽性對照藥, 比較觀察目標產(chǎn)物對流感病毒引起的細胞病變(CPE) 的抑制作用。合成了3個新型大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，研究表明：大黃素-莽草酸偶聯(lián)物在MDCK 細胞中對流感病毒有抑制作用。
- 詳細介紹：
- 目的：以大黃素為先導化合物設計并合成大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，以期找到毒性低，抗流感活性更強的藥物。方法：將莽草酸通過哌嗪連接子與大黃素的3位酚羥基連接得到3個大黃素-莽草算偶聯(lián)物。采用細胞培養(yǎng)技術, 以病毒唑為陽性對照藥, 比較觀察目標產(chǎn)物對流感病毒引起的細胞病變(CPE) 的抑制作用。結果：合成了3個新型大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，結構經(jīng)1H NMR和MS測試確證，目標產(chǎn)物抗流感病毒的半數(shù)有效濃度( IC50)分別 為125.3μg/mL, 143.6 μg/mL和133.7μg/mL，且對流感病毒的抑制作用存在一定的量劑關系。結論：大黃素—莽草酸偶聯(lián)物在MDCK 細胞中對流感病毒有抑制作用。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本作品利用藥物化學拼合原理，將具有抗SARS病毒、單純皰疹病毒、柯薩奇B3 病毒、新城疫病毒、艾滋病毒(H IV )和乙肝病毒(HBV )活性的大黃素與具有抗禽流感活性化合物莽草酸通過不同長度的碳鏈偶聯(lián)，然后研究產(chǎn)物的抗流感病毒活性，以期找到生物利用度更高，抗流感病毒活性更強的先導化合物。
科學性、先進性及獨特之處
- 通過查閱國內(nèi)外文獻，大黃素與莽草酸偶聯(lián)未見文獻報道，本作品利用藥物化學拼合原理，首次將多種抗病毒藥中草藥中的有效成分大黃素與具有抗禽流感活性的莽草酸偶聯(lián)，研究偶聯(lián)碳鏈的長短對抗流感病毒的構效關系，期望通過對大黃素結構修飾，發(fā)現(xiàn)生物利用度更高，抗流感活性更強的藥物，為開發(fā)新型抗流感藥物提供一些有益的參考。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 從傳統(tǒng)藥物和天然資源中尋找有效成分，進行人工合成或以此為先導化合物來合成一系列衍生物，從中找出有效藥物是當前新藥研究和開發(fā)中一個很重要的方向。當前甲型H1NI流感正在全球迅速蔓延，為了尋找抗甲型H1NI流感病毒的有效藥物，本作品對具有廣譜抗病毒作用的傳統(tǒng)中藥大黃中的有效成分大黃素進行結構修飾，然后研究產(chǎn)物的抗流感病毒作用，這對開發(fā)我國中草藥資源，研發(fā)抗流感病毒新藥具有一定的價值和意義。
學術論文摘要
- 目的：以大黃素為先導化合物設計并合成大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，以期找到毒性低，抗流感活性更強的藥物。方法：將莽草酸通過哌嗪連接子與大黃素的3位酚羥基連接得到3個大黃素-莽草算偶聯(lián)物。采用細胞培養(yǎng)技術, 以病毒唑為陽性對照藥, 比較觀察目標產(chǎn)物對流感病毒引起的細胞病變(CPE) 的抑制作用。結果：合成了3個新型大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，結構經(jīng)1H NMR和MS測試確證，目標產(chǎn)物抗流感病毒的半數(shù)有效濃度( IC50)分別 為125.3μg/mL, 143.6 μg/mL和133.7μg/mL，且對流感病毒的抑制作用存在一定的量劑關系。結論：大黃素—莽草酸偶聯(lián)物在MDCK 細胞中對流感病毒有抑制作用。
獲獎情況
- 無
鑒定結果
- 合成了3個新型大黃素衍生物，結構經(jīng)1H NMR和MS測試確證，目標產(chǎn)物抗流感病毒的IC50分別 為125.3, 143.6 和133.7μg/mL，且對流感病毒的抑制作用存在一定的量劑關系。
參考文獻
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同類課題研究水平概述
- 據(jù)文獻報道大黃素是多種中草藥中的有效成分，具有廣譜抗病毒作用, SARS病毒、單純皰疹病毒、柯薩奇B3 病毒大、新城疫病毒、艾滋病毒(H IV )、乙肝病毒(HBV ) 等均有一定的抑制作用, 此外還具有抗腫瘤、調節(jié)免疫、利膽退黃、抗炎抑菌等多種藥理作用。 對大黃素的化學修飾研究最多的位點是6位甲基，一般是先將1，3，8位三個羥基用甲基或乙酰基保護，然后對6位甲基進行化學修飾，最后將保護基選擇性地脫除。其中比較有代表性的是Masao Koyama等人的工作，他們在對大黃素的6位甲基進行溴代后，引入了一系列含氮側鏈。Bernd Lackner等人將大黃素的6位甲基變?yōu)槿┗?，采用微波法引入兩個含氮雜環(huán)（苯并唑和苯并噻唑），然后將三個甲氧基保護基同時脫除。中山大學的陸豫[136]等人在前人工作的基礎上，也在大黃素的6位引入了一些含氮側鏈。而沈陽藥科大學的張偉等人則是采用微生物法，在大黃素的羥基未被保護的情況下，直接將6位甲基轉變?yōu)榱u甲基?；钚匝芯匡@示，在大黃素的衍生物中，1位和8位有保護基的化合物無法插入DNA，脫除其中一個保護基的化合物在一定程度上能與DNA作用，而兩個保護基都脫除的化合物則能很好地插入DNA。同時，以小鼠白血病L1210和人白血病HL-60細胞株為研究對象，引入含氮側鏈后得到的化合物的抗腫瘤活性與母體大黃素相比，大多數(shù)都得到了不同程度的提高。 Katja S Daub等人在大黃素的三個羥基未被保護的情況下，采用一鍋法，直接與碘芳香基二乙酸酯反應，在3位羥基處引入一系列芳香環(huán)。 對大黃素的化學修飾大部分都是研究其抗腫瘤活性，而對于抗流感病毒研究未見報道。
