基本信息
- 項目名稱：
- 新型姜黃素類似物A50的設計合成及抗炎活性研究
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 姜黃素是浙江省地道中藥材“溫郁金”中的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗炎和保護心血管等多種藥理作用。由于它的生物利用度極低而限制了它在臨床上的應用。本項目研究小組通過對姜黃素化學結構修飾的方法完善其結構，研究其穩(wěn)定性和藥物代謝動力學性質，篩選其抗炎活性，探討抗炎機制，旨在發(fā)現穩(wěn)定性好，抗炎活性強，生物利用度高的新型姜黃素類似物候選藥物。
- 詳細介紹：
- 姜黃素是浙江省地道中藥材“溫郁金”中的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗炎和保護心血管等多種藥理作用。由于它的生物利用度極低而限制了它在臨床上的應用。本項目研究小組通過對姜黃素化學結構修飾的方法完善其結構，研究其穩(wěn)定性和藥物代謝動力學性質，篩選其抗炎活性，探討抗炎機制，旨在發(fā)現穩(wěn)定性好，抗炎活性強，生物利用度高的新型姜黃素類似物候選藥物。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本項目研究小組旨在發(fā)現穩(wěn)定性好，抗炎活性強，生物利用度高的新型姜黃素類似物候選藥物。 本項目組通過分析姜黃素的缺陷，通過合理設計，確立了單羰基姜黃素的基本骨架，合成了14個化合物，之后我們利用晶體結構分析和藥理藥理實驗驗證了我們改造后的類似物兼具良好的抗炎活性和穩(wěn)定性，進一步我們探究了類似物的抗炎機制
科學性、先進性及獨特之處
- 1、兼顧藥代和藥理性能改善的實驗思路 2、從晶體結構理論和動物藥代實驗共同探究化合物的體內外穩(wěn)定性 3、發(fā)現了具有成藥前景的類似物A50
應用價值和現實意義
- 為新型抗炎候選藥物的開發(fā)奠定基礎
學術論文摘要
- 在過去十年的研究中，姜黃素已經被證實了具有潛在的預防和治療價值，特別是在抗炎和抗腫瘤方面顯出優(yōu)勢。然而，姜黃素由于其不穩(wěn)定及生物利用度低的特點，極大地限制了臨床應用。有研究表明，造成它不穩(wěn)定的根源在于β-二酮基團和酚羥基。為了提高姜黃素的藥代活性，關于它結構的改造已經積累了很多工作。在本文中，我們設計合成出了一個去除了β-二酮基團和酚羥基的剛性姜黃素類似物A50，并且開展了晶體結構研究。藥代動力學實驗表明，A50的各項代謝參數t1/2, CL, AUC, and Cmax均明顯優(yōu)于姜黃素。此外，A50在體內體外實驗中仍然保持了令人滿意的藥理活性和強大的耐受性。在巨噬細胞中，A50劑量依賴性地通過抑制ERK和JNK的磷酸化從而影響TNF-α and IL-6的分泌。種種實驗結果表明，我們的改造思路能提高A50的藥理活性和藥代動力學性能，使得A50作為潛在抗炎藥物的發(fā)現極具前景和希望。
獲獎情況
- 1.《姜黃素類似物A50的藥代動力學和抗炎性能的改進》已經投稿于《Bioorg Med Chem》申報人為并列第一作者 2.《2E,6E-2,6-二(2-氟-5-甲氧基苯)環(huán)己酮》已經發(fā)表在《ActaCryst(2010)》申報人為第一作者 3.2010年浙江省科技創(chuàng)新項目暨“新苗人才計劃”（2010R413017）
鑒定結果
- 該研究項目具有較好的應用價值，為新型抗炎候選藥物的開發(fā)奠定基礎
參考文獻
- 1.Synthesis and anti-inflammatory evaluation of novel mono-carbonyl analogues of curcumin in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages, Eur J Med Chem, 2010, 45(12):5773-80. (SCI, IF=3.1) 2.Inhibition of LPS-induced Production of Inflammatory Factors in the Macrophages by Mono-carbonyl Analogues of Curcumin. J Cell Mol Med, 2009, 13(9B):3370-9. （IF=5.1） 3.Synthesis of mono-carbonyl analogues of curcumin and their effects on inhibition of cytokine release in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18: 2388-2393. (IF = 3.1) 4.Curcumin derivatives inhibit testicular 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 3, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20: 2549-2551. (IF = 2.6) 5.Exploration and synthesis of curcumin analogues with improved structural stability both in vitro and in vivo as cytotoxic agents. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17: 2623-2631. （SCI，IF=3.1）
同類課題研究水平概述
- 對單羰基姜黃素的研究缺乏完整的體系，姜黃素類似物對炎癥因子的抑制和較深入的機制篩選研究尚缺乏更多的科學報道 單羰基姜黃素類似物在國內外的研究還沒有形成一個完整的體系，對其分子結構研究、構效關系研究、藥效基團研究等各方面研究還沒有系統(tǒng)地開展起來，僅僅是從一個分子或幾個分子的某一方面的藥理活性進行研究，缺乏系統(tǒng)性和完整性。另外，大多數的研究工作只局限于單一學科領域，如僅合成出化合物，表征化合物結構后就難以開展進一步的活性篩選和機理研究工作；或者只做化合物的活性的篩選，化合物的來源不能得到保證。缺乏開展多角度，多層次的研究工作。 近年來也有不少課題涉及到了不對稱的單羰基姜黃素類似物。如：2003年，Francesca Cutillo等從白藜中提取分離出7種不對稱的單羰基姜黃素類似物，其中一種為新化合物，并研究了該類化合物對種子發(fā)芽和植物生長的作用；2004年，Sangku Lee等設計合成了三個不對稱的單羰基姜黃素類似物，并研究了他們對脂蛋白代謝的作用，結果表明該類化合物具有潛在的抗動脈粥樣硬化的作用。2006年，Matej Sova等設計合成了一類不對稱單羰基姜黃素類似物的17β-羥甾類脫氫酶抑制劑。2008年，Samir A. Carvalho等設計了一類不對稱的單羰基姜黃素類似物，并研究了其抗分支桿菌的活性，結果表明該類化合物具有較好的抗分支桿菌活性，為結核病治療提供了一種新的先導化合物。2010年，Ranjeet Bairwa等設計了一類全新的不對稱姜黃素類似物，并研究了其抗分支桿菌的活性，結果表明該類化合物具有較好的抗分支桿菌活性，是治療結核病的一種潛在藥物。 目前已有的單羰基姜黃素類似物結構 國內外的研究進展表明，不對稱的單羰基姜黃素類似物的研究還很不完善，沒有將將其和姜黃素多種功效聯(lián)系起來，而不是僅僅局限于抗結核、抗動脈粥樣硬化活性研究，針對炎癥因子的抑制和較深入的機制篩選研究尚有欠缺。
