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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 新型姜黃素類似物A50的設(shè)計(jì)合成及抗炎活性研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 姜黃素是浙江省地道中藥材“溫郁金”中的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗炎和保護(hù)心血管等多種藥理作用。由于它的生物利用度極低而限制了它在臨床上的應(yīng)用。本項(xiàng)目研究小組通過對姜黃素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的方法完善其結(jié)構(gòu)，研究其穩(wěn)定性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，篩選其抗炎活性，探討抗炎機(jī)制，旨在發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性好，抗炎活性強(qiáng)，生物利用度高的新型姜黃素類似物候選藥物。
- 詳細(xì)介紹：
- 姜黃素是浙江省地道中藥材“溫郁金”中的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗炎和保護(hù)心血管等多種藥理作用。由于它的生物利用度極低而限制了它在臨床上的應(yīng)用。本項(xiàng)目研究小組通過對姜黃素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的方法完善其結(jié)構(gòu)，研究其穩(wěn)定性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，篩選其抗炎活性，探討抗炎機(jī)制，旨在發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性好，抗炎活性強(qiáng)，生物利用度高的新型姜黃素類似物候選藥物。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本項(xiàng)目研究小組旨在發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性好，抗炎活性強(qiáng)，生物利用度高的新型姜黃素類似物候選藥物。 本項(xiàng)目組通過分析姜黃素的缺陷，通過合理設(shè)計(jì)，確立了單羰基姜黃素的基本骨架，合成了14個(gè)化合物，之后我們利用晶體結(jié)構(gòu)分析和藥理藥理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了我們改造后的類似物兼具良好的抗炎活性和穩(wěn)定性，進(jìn)一步我們探究了類似物的抗炎機(jī)制
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 1、兼顧藥代和藥理性能改善的實(shí)驗(yàn)思路 2、從晶體結(jié)構(gòu)理論和動(dòng)物藥代實(shí)驗(yàn)共同探究化合物的體內(nèi)外穩(wěn)定性 3、發(fā)現(xiàn)了具有成藥前景的類似物A50
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 為新型抗炎候選藥物的開發(fā)奠定基礎(chǔ)
學(xué)術(shù)論文摘要
- 在過去十年的研究中，姜黃素已經(jīng)被證實(shí)了具有潛在的預(yù)防和治療價(jià)值，特別是在抗炎和抗腫瘤方面顯出優(yōu)勢。然而，姜黃素由于其不穩(wěn)定及生物利用度低的特點(diǎn)，極大地限制了臨床應(yīng)用。有研究表明，造成它不穩(wěn)定的根源在于β-二酮基團(tuán)和酚羥基。為了提高姜黃素的藥代活性，關(guān)于它結(jié)構(gòu)的改造已經(jīng)積累了很多工作。在本文中，我們設(shè)計(jì)合成出了一個(gè)去除了β-二酮基團(tuán)和酚羥基的剛性姜黃素類似物A50，并且開展了晶體結(jié)構(gòu)研究。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，A50的各項(xiàng)代謝參數(shù)t1/2, CL, AUC, and Cmax均明顯優(yōu)于姜黃素。此外，A50在體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中仍然保持了令人滿意的藥理活性和強(qiáng)大的耐受性。在巨噬細(xì)胞中，A50劑量依賴性地通過抑制ERK和JNK的磷酸化從而影響TNF-α and IL-6的分泌。種種實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，我們的改造思路能提高A50的藥理活性和藥代動(dòng)力學(xué)性能，使得A50作為潛在抗炎藥物的發(fā)現(xiàn)極具前景和希望。
獲獎(jiǎng)情況
- 1.《姜黃素類似物A50的藥代動(dòng)力學(xué)和抗炎性能的改進(jìn)》已經(jīng)投稿于《Bioorg Med Chem》申報(bào)人為并列第一作者 2.《2E,6E-2,6-二(2-氟-5-甲氧基苯)環(huán)己酮》已經(jīng)發(fā)表在《ActaCryst(2010)》申報(bào)人為第一作者 3.2010年浙江省科技創(chuàng)新項(xiàng)目暨“新苗人才計(jì)劃”（2010R413017）
鑒定結(jié)果
- 該研究項(xiàng)目具有較好的應(yīng)用價(jià)值，為新型抗炎候選藥物的開發(fā)奠定基礎(chǔ)
參考文獻(xiàn)
- 1.Synthesis and anti-inflammatory evaluation of novel mono-carbonyl analogues of curcumin in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages, Eur J Med Chem, 2010, 45(12):5773-80. (SCI, IF=3.1) 2.Inhibition of LPS-induced Production of Inflammatory Factors in the Macrophages by Mono-carbonyl Analogues of Curcumin. J Cell Mol Med, 2009, 13(9B):3370-9. （IF=5.1） 3.Synthesis of mono-carbonyl analogues of curcumin and their effects on inhibition of cytokine release in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18: 2388-2393. (IF = 3.1) 4.Curcumin derivatives inhibit testicular 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 3, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20: 2549-2551. (IF = 2.6) 5.Exploration and synthesis of curcumin analogues with improved structural stability both in vitro and in vivo as cytotoxic agents. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17: 2623-2631. （SCI，IF=3.1）
同類課題研究水平概述
- 對單羰基姜黃素的研究缺乏完整的體系，姜黃素類似物對炎癥因子的抑制和較深入的機(jī)制篩選研究尚缺乏更多的科學(xué)報(bào)道 單羰基姜黃素類似物在國內(nèi)外的研究還沒有形成一個(gè)完整的體系，對其分子結(jié)構(gòu)研究、構(gòu)效關(guān)系研究、藥效基團(tuán)研究等各方面研究還沒有系統(tǒng)地開展起來，僅僅是從一個(gè)分子或幾個(gè)分子的某一方面的藥理活性進(jìn)行研究，缺乏系統(tǒng)性和完整性。另外，大多數(shù)的研究工作只局限于單一學(xué)科領(lǐng)域，如僅合成出化合物，表征化合物結(jié)構(gòu)后就難以開展進(jìn)一步的活性篩選和機(jī)理研究工作；或者只做化合物的活性的篩選，化合物的來源不能得到保證。缺乏開展多角度，多層次的研究工作。 近年來也有不少課題涉及到了不對稱的單羰基姜黃素類似物。如：2003年，F(xiàn)rancesca Cutillo等從白藜中提取分離出7種不對稱的單羰基姜黃素類似物，其中一種為新化合物，并研究了該類化合物對種子發(fā)芽和植物生長的作用；2004年，Sangku Lee等設(shè)計(jì)合成了三個(gè)不對稱的單羰基姜黃素類似物，并研究了他們對脂蛋白代謝的作用，結(jié)果表明該類化合物具有潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。2006年，Matej Sova等設(shè)計(jì)合成了一類不對稱單羰基姜黃素類似物的17β-羥甾類脫氫酶抑制劑。2008年，Samir A. Carvalho等設(shè)計(jì)了一類不對稱的單羰基姜黃素類似物，并研究了其抗分支桿菌的活性，結(jié)果表明該類化合物具有較好的抗分支桿菌活性，為結(jié)核病治療提供了一種新的先導(dǎo)化合物。2010年，Ranjeet Bairwa等設(shè)計(jì)了一類全新的不對稱姜黃素類似物，并研究了其抗分支桿菌的活性，結(jié)果表明該類化合物具有較好的抗分支桿菌活性，是治療結(jié)核病的一種潛在藥物。 目前已有的單羰基姜黃素類似物結(jié)構(gòu) 國內(nèi)外的研究進(jìn)展表明，不對稱的單羰基姜黃素類似物的研究還很不完善，沒有將將其和姜黃素多種功效聯(lián)系起來，而不是僅僅局限于抗結(jié)核、抗動(dòng)脈粥樣硬化活性研究，針對炎癥因子的抑制和較深入的機(jī)制篩選研究尚有欠缺。
