基本信息
- 項目名稱：
- XIAP抑制劑的合理設計及虛擬篩選新策略
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術(shù)論文
- 簡介：
- 本課題通過對不同分子模擬對接軟件的試驗，探究出更優(yōu)的策略來預測Ｘ染色體連鎖的凋亡抑制蛋白（XIAP）與其小分子抑制劑之間的結(jié)合自由能及結(jié)合構(gòu)象，為XIAP抑制劑和抗腫瘤藥物的設計提供依據(jù)。本次實驗中，我們探究了一種快速準確的計算策略，可以用于XIAP抑制劑的設計與篩選。
- 詳細介紹：
- 染色體連鎖的凋亡抑制蛋白XIAP的BIR3結(jié)構(gòu)域是研發(fā)抗癌新藥的有效靶點?；诜肿咏Y(jié)構(gòu)的虛擬篩選是發(fā)現(xiàn)新的先導化合物一種快速的方法，對于此方法，能夠準確預測結(jié)合構(gòu)象和自由能是很重要的。本次實驗中，我們探究了一種快速準確的計算策略：使用對接軟件程序Molegro Virtual Docker、以Smac（線粒體釋放的第二種caspase激活劑）的AVPI肽段(Ala1-Val2-Pro3-Ile4)為藥效團預測31個化合物分子與XIAP BIR3結(jié)構(gòu)域的結(jié)合構(gòu)象，并使用軟件Autodock Score 4.0計算結(jié)合自由能。結(jié)果分析結(jié)合自由能的預測值和實驗值之間的線性回歸系數(shù)r2是0.673，代表了此種策略有較好的結(jié)構(gòu)活性預測能力。這種新的策略可以用于XIAP抑制劑的設計與篩選。據(jù)了解，這是首次以AVPI肽段為藥效團對XIAP抑制劑模擬對接的探究。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 目的：探究出更優(yōu)的策略來預測Ｘ染色體連鎖的凋亡抑制蛋白（XIAP）與其小分子抑制劑之間的結(jié)合構(gòu)象。思路：以結(jié)構(gòu)設計合理的小分子XIA抑制劑為對象，試用實驗室條件允許的模擬對接軟件對這些小分子化合物和XIAP BIR3結(jié)構(gòu)域進行分子對接,找出預測性能最優(yōu)的軟件。進一步優(yōu)化對接方法，在此基礎(chǔ)上，計算其結(jié)合自由能的預測值和實驗值之間的相關(guān)系數(shù)，從而驗證此種策略是否適用。
科學性、先進性及獨特之處
- 科學性：虛擬篩選有較強的理論和實驗基礎(chǔ)，并已有很多藥物進入臨床試驗以及市場。 先進性：虛擬藥物篩選是將篩選過程放于計算機上模擬，進而對比較有可能成為藥物的化合物進行有針對性的實體篩選,針對性強，極大減少了藥物開發(fā)成本。 獨特之處：此領(lǐng)域的研究者多致力于對預測自由能的打分方程的改進，而以Smac AVPI肽段為藥效團對XIAP小分子抑制劑進行構(gòu)象搜索，是本項目在方法和思路上的一個創(chuàng)新點。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 通過對預測XIAP與其抑制劑之間結(jié)合能力方法的探究，可以利用本實驗探究出的新策略有效地從天然藥物數(shù)據(jù)庫中篩選出一些打分較高的化合物作為先導化合物，并對抗癌藥物分子的合理設計提供有利信息，以期為抗腫瘤藥物的研發(fā)及腫瘤治療提供有利資源。
學術(shù)論文摘要
- 摘要 染色體連鎖的凋亡抑制蛋白的BIR3結(jié)構(gòu)域是研發(fā)抗癌新藥的有效靶點?；诮Y(jié)構(gòu)的虛擬篩選是發(fā)現(xiàn)新的先導化合物一種快速的方法，對于此方法，能夠準確預測結(jié)合構(gòu)象和自由能是很重要的。本次實驗中，探究了一種快速準確的計算策略：我們使用對接軟件程序Molegro Virtual Docker、以Smac的AVPI肽段(Ala1-Val2-Pro3-Ile4)為藥效團預測31個化合物分子與XIAP BIR3結(jié)構(gòu)域的結(jié)合構(gòu)象，并使用軟件Autodock Score 4.0計算結(jié)合自由能。結(jié)果分析結(jié)合自由能的預測值和實驗值之間的線性回歸系數(shù)r2是0.673，代表了此種策略有較好的結(jié)構(gòu)活性預測能力。這種新的策略可以用于XIAP抑制劑的設計與篩選。據(jù)了解，這是首次以AVPI肽段為藥效團對XIAP抑制劑模擬對接的探究。
獲獎情況
- 2009蘭州大學創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動計劃生命科學類第一名 2009蘭州大學創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動計劃優(yōu)秀論文一等獎
鑒定結(jié)果
- 蘭州大學創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動計劃優(yōu)秀論文一等獎
參考文獻
- 分子對接技術(shù)，通過搜索配體與受體的可能結(jié)合模式，對這些可能結(jié)合的模式進行打分并比較。用于研究配體-受體復合物的結(jié)合模式，預測受體-配體的結(jié)合能力，指導先導化合物的合成改造和優(yōu)化，尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導化合物。 Reference: 1.Morris, G. M.; Goodsell, D. S.; Halliday, R. S.; Huey, R.; Hart, W. E.; Belew, R. K.; Olson, A. J., Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function. Journal of Computational Chemistry 1998, 19 (14), 1639-1662. 2.Thomsen, R.; Christensen, M. H., MolDock: A New Technique for High-Accuracy Molecular Docking. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (11), 3315-3321. 3.Trott, O.; Olson, A. J., AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry 2009, 9999 (9999), NA. 4.Yang, C.-Y.; Sun, H.; Chen, J.; Nikolovska-Coleska, Z.; Wang, S., Importance of Ligand Reorganization Free Energy in Protein?Ligand Binding-Affinity Prediction. Journal of the American Chemical Society 2009, 131 (38), 13709-13721.
同類課題研究水平概述
- X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白XIAP被認為是凋亡抑制蛋白IAPs家族中對細胞凋亡抑制作用最強的蛋白, 主要由N端的3 個BIR結(jié)構(gòu)域(BIR1、BIR2 和BIR3)和一個C端的RING鋅指結(jié)構(gòu)域組成。研究發(fā)現(xiàn),過度表達的XIAP對caspases的抑制是導致腫瘤細胞對多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性的重要原因之一, 而應用一些XIAP 抑制劑可增強抗腫瘤藥的療效，因此,抑制XIAP 與caspase的結(jié)合有望成為治療癌癥和克服腫瘤細胞耐藥性的新途徑，有效輔助腫瘤治療。 結(jié)構(gòu)和生化方面的研究表明，天然XIAP負調(diào)節(jié)因子Smac（second mitochondrial derived activatoof caspase）可拮抗XIAP對caspase 的抑制活性。人們根據(jù)負調(diào)節(jié)因子拮抗 XIAP的原理正在研究XIAP抑制劑，BIR3抑制劑是目前研究最多的一類XIAP 抑制劑,主要分為Smac類似物和非肽類小分子化合物兩類。 目前發(fā)現(xiàn)許多天然藥物具有抗腫瘤作用。隨著細胞生物學、分子藥理學、腫瘤藥理學研究的發(fā)展,針對細胞和分子靶點的天然藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究的重要方向。非肽類小分子抑制劑是基于BIR3的結(jié)構(gòu)進行分子設計或虛擬篩選得到的化合物。XIAP作為抗腫瘤藥物靶標,通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設計以及對化合物庫的篩選,一些小分子XIAP 抑制劑被發(fā)現(xiàn)并正在向臨床研究階段推進。Nikolovska-Colesk 等以Smac與XIAP 的BIR3 結(jié)構(gòu)域相互作用的模型為基礎(chǔ),通過計算機篩選天然產(chǎn)物庫中的8821種化合物, 得到了能與XIAP BIR3結(jié)構(gòu)域Smac結(jié)合位點相結(jié)合的化合物酸藤子酚。體外實驗證明,酸藤子酚能夠抑制XIAP 高表達的前列腺癌細胞的生長,引起癌細胞凋亡,而對正常的前列腺上皮細胞及成纖維細胞幾乎沒有影響。這些小分子抑制劑臨床前的研究結(jié)果展現(xiàn)了這些化合物進一步發(fā)展為臨床腫瘤治療藥物的前景。 基于Smac AVPI肽段的藥效團對天然化合物數(shù)據(jù)庫進行小分子的構(gòu)象搜索和篩選，從而篩選XIAP抑制劑的先導化合物。據(jù)我們所了解，在此領(lǐng)域還未有進行嘗試。
