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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- XIAP抑制劑的合理設(shè)計(jì)及虛擬篩選新策略
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 本課題通過(guò)對(duì)不同分子模擬對(duì)接軟件的試驗(yàn)，探究出更優(yōu)的策略來(lái)預(yù)測(cè)Ｘ染色體連鎖的凋亡抑制蛋白（XIAP）與其小分子抑制劑之間的結(jié)合自由能及結(jié)合構(gòu)象，為XIAP抑制劑和抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。本次實(shí)驗(yàn)中，我們探究了一種快速準(zhǔn)確的計(jì)算策略，可以用于XIAP抑制劑的設(shè)計(jì)與篩選。
- 詳細(xì)介紹：
- 染色體連鎖的凋亡抑制蛋白XIAP的BIR3結(jié)構(gòu)域是研發(fā)抗癌新藥的有效靶點(diǎn)。基于分子結(jié)構(gòu)的虛擬篩選是發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物一種快速的方法，對(duì)于此方法，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)合構(gòu)象和自由能是很重要的。本次實(shí)驗(yàn)中，我們探究了一種快速準(zhǔn)確的計(jì)算策略：使用對(duì)接軟件程序Molegro Virtual Docker、以Smac（線粒體釋放的第二種caspase激活劑）的AVPI肽段(Ala1-Val2-Pro3-Ile4)為藥效團(tuán)預(yù)測(cè)31個(gè)化合物分子與XIAP BIR3結(jié)構(gòu)域的結(jié)合構(gòu)象，并使用軟件Autodock Score 4.0計(jì)算結(jié)合自由能。結(jié)果分析結(jié)合自由能的預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值之間的線性回歸系數(shù)r2是0.673，代表了此種策略有較好的結(jié)構(gòu)活性預(yù)測(cè)能力。這種新的策略可以用于XIAP抑制劑的設(shè)計(jì)與篩選。據(jù)了解，這是首次以AVPI肽段為藥效團(tuán)對(duì)XIAP抑制劑模擬對(duì)接的探究。
作品圖片
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 目的：探究出更優(yōu)的策略來(lái)預(yù)測(cè)Ｘ染色體連鎖的凋亡抑制蛋白（XIAP）與其小分子抑制劑之間的結(jié)合構(gòu)象。思路：以結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合理的小分子X(jué)IA抑制劑為對(duì)象，試用實(shí)驗(yàn)室條件允許的模擬對(duì)接軟件對(duì)這些小分子化合物和XIAP BIR3結(jié)構(gòu)域進(jìn)行分子對(duì)接,找出預(yù)測(cè)性能最優(yōu)的軟件。進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)接方法，在此基礎(chǔ)上，計(jì)算其結(jié)合自由能的預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值之間的相關(guān)系數(shù)，從而驗(yàn)證此種策略是否適用。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 科學(xué)性：虛擬篩選有較強(qiáng)的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，并已有很多藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)以及市場(chǎng)。 先進(jìn)性：虛擬藥物篩選是將篩選過(guò)程放于計(jì)算機(jī)上模擬，進(jìn)而對(duì)比較有可能成為藥物的化合物進(jìn)行有針對(duì)性的實(shí)體篩選,針對(duì)性強(qiáng)，極大減少了藥物開(kāi)發(fā)成本。 獨(dú)特之處：此領(lǐng)域的研究者多致力于對(duì)預(yù)測(cè)自由能的打分方程的改進(jìn)，而以Smac AVPI肽段為藥效團(tuán)對(duì)XIAP小分子抑制劑進(jìn)行構(gòu)象搜索，是本項(xiàng)目在方法和思路上的一個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 通過(guò)對(duì)預(yù)測(cè)XIAP與其抑制劑之間結(jié)合能力方法的探究，可以利用本實(shí)驗(yàn)探究出的新策略有效地從天然藥物數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出一些打分較高的化合物作為先導(dǎo)化合物，并對(duì)抗癌藥物分子的合理設(shè)計(jì)提供有利信息，以期為抗腫瘤藥物的研發(fā)及腫瘤治療提供有利資源。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 摘要 染色體連鎖的凋亡抑制蛋白的BIR3結(jié)構(gòu)域是研發(fā)抗癌新藥的有效靶點(diǎn)?；诮Y(jié)構(gòu)的虛擬篩選是發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物一種快速的方法，對(duì)于此方法，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)合構(gòu)象和自由能是很重要的。本次實(shí)驗(yàn)中，探究了一種快速準(zhǔn)確的計(jì)算策略：我們使用對(duì)接軟件程序Molegro Virtual Docker、以Smac的AVPI肽段(Ala1-Val2-Pro3-Ile4)為藥效團(tuán)預(yù)測(cè)31個(gè)化合物分子與XIAP BIR3結(jié)構(gòu)域的結(jié)合構(gòu)象，并使用軟件Autodock Score 4.0計(jì)算結(jié)合自由能。結(jié)果分析結(jié)合自由能的預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值之間的線性回歸系數(shù)r2是0.673，代表了此種策略有較好的結(jié)構(gòu)活性預(yù)測(cè)能力。這種新的策略可以用于XIAP抑制劑的設(shè)計(jì)與篩選。據(jù)了解，這是首次以AVPI肽段為藥效團(tuán)對(duì)XIAP抑制劑模擬對(duì)接的探究。
獲獎(jiǎng)情況
- 2009蘭州大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動(dòng)計(jì)劃生命科學(xué)類第一名 2009蘭州大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動(dòng)計(jì)劃優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)
鑒定結(jié)果
- 蘭州大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動(dòng)計(jì)劃優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)
參考文獻(xiàn)
- 分子對(duì)接技術(shù)，通過(guò)搜索配體與受體的可能結(jié)合模式，對(duì)這些可能結(jié)合的模式進(jìn)行打分并比較。用于研究配體-受體復(fù)合物的結(jié)合模式，預(yù)測(cè)受體-配體的結(jié)合能力，指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的合成改造和優(yōu)化，尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。 Reference: 1.Morris, G. M.; Goodsell, D. S.; Halliday, R. S.; Huey, R.; Hart, W. E.; Belew, R. K.; Olson, A. J., Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function. Journal of Computational Chemistry 1998, 19 (14), 1639-1662. 2.Thomsen, R.; Christensen, M. H., MolDock: A New Technique for High-Accuracy Molecular Docking. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (11), 3315-3321. 3.Trott, O.; Olson, A. J., AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry 2009, 9999 (9999), NA. 4.Yang, C.-Y.; Sun, H.; Chen, J.; Nikolovska-Coleska, Z.; Wang, S., Importance of Ligand Reorganization Free Energy in Protein?Ligand Binding-Affinity Prediction. Journal of the American Chemical Society 2009, 131 (38), 13709-13721.
同類課題研究水平概述
- X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白XIAP被認(rèn)為是凋亡抑制蛋白IAPs家族中對(duì)細(xì)胞凋亡抑制作用最強(qiáng)的蛋白, 主要由N端的3 個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域(BIR1、BIR2 和BIR3)和一個(gè)C端的RING鋅指結(jié)構(gòu)域組成。研究發(fā)現(xiàn),過(guò)度表達(dá)的XIAP對(duì)caspases的抑制是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性的重要原因之一, 而應(yīng)用一些XIAP 抑制劑可增強(qiáng)抗腫瘤藥的療效，因此,抑制XIAP 與caspase的結(jié)合有望成為治療癌癥和克服腫瘤細(xì)胞耐藥性的新途徑，有效輔助腫瘤治療。 結(jié)構(gòu)和生化方面的研究表明，天然XIAP負(fù)調(diào)節(jié)因子Smac（second mitochondrial derived activatoof caspase）可拮抗XIAP對(duì)caspase 的抑制活性。人們根據(jù)負(fù)調(diào)節(jié)因子拮抗 XIAP的原理正在研究XIAP抑制劑，BIR3抑制劑是目前研究最多的一類XIAP 抑制劑,主要分為Smac類似物和非肽類小分子化合物兩類。 目前發(fā)現(xiàn)許多天然藥物具有抗腫瘤作用。隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子藥理學(xué)、腫瘤藥理學(xué)研究的發(fā)展,針對(duì)細(xì)胞和分子靶點(diǎn)的天然藥物已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的重要方向。非肽類小分子抑制劑是基于BIR3的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)或虛擬篩選得到的化合物。XIAP作為抗腫瘤藥物靶標(biāo),通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)以及對(duì)化合物庫(kù)的篩選,一些小分子X(jué)IAP 抑制劑被發(fā)現(xiàn)并正在向臨床研究階段推進(jìn)。Nikolovska-Colesk 等以Smac與XIAP 的BIR3 結(jié)構(gòu)域相互作用的模型為基礎(chǔ),通過(guò)計(jì)算機(jī)篩選天然產(chǎn)物庫(kù)中的8821種化合物, 得到了能與XIAP BIR3結(jié)構(gòu)域Smac結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合的化合物酸藤子酚。體外實(shí)驗(yàn)證明,酸藤子酚能夠抑制XIAP 高表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),引起癌細(xì)胞凋亡,而對(duì)正常的前列腺上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響。這些小分子抑制劑臨床前的研究結(jié)果展現(xiàn)了這些化合物進(jìn)一步發(fā)展為臨床腫瘤治療藥物的前景。 基于Smac AVPI肽段的藥效團(tuán)對(duì)天然化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行小分子的構(gòu)象搜索和篩選，從而篩選XIAP抑制劑的先導(dǎo)化合物。據(jù)我們所了解，在此領(lǐng)域還未有進(jìn)行嘗試。
