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基本信息

項(xiàng)目名稱：
原白頭翁素衍生物的設(shè)計(jì)合成研究
小類：
能源化工
簡介：
原白頭翁素是毛茛科植物中具有抗菌、抗腫瘤等藥理活性的化學(xué)成分。但由于穩(wěn)定性差，對皮膚、黏膜有強(qiáng)烈刺激性而很大程度上限制了它的開發(fā)利用。為了提高其藥效及降低毒副作用，本課題從原白頭翁素的構(gòu)效關(guān)系出發(fā)，依據(jù)“生物電子等排”原理，采用縮合、環(huán)合、氨化等反應(yīng)，設(shè)計(jì)、合成原白頭翁素的二價(jià)電子等排體及其在4位含取代基的衍生物；并采用紅外、氣質(zhì)等技術(shù)對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。
詳細(xì)介紹：
原白頭翁素存在于中藥毛茛科植物白頭翁、威靈仙、石龍芮中，具有抗菌、抗腫瘤等顯著的藥理活性，但由于原白頭翁素穩(wěn)定性不好，易發(fā)生二聚反應(yīng)使其活性降低或消失，且對皮膚、黏膜有強(qiáng)烈刺激性，內(nèi)服可引起劇烈胃腸炎和中毒癥狀，因此限制了其開發(fā)應(yīng)用。本課題擬在原白頭翁素構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，運(yùn)用生物電子等排原理對原白頭翁素衍生物進(jìn)行合理的合成設(shè)計(jì)，達(dá)到降低原白頭翁素毒副作用，增強(qiáng)其抗菌、抗腫瘤活性的目的，以期為進(jìn)一步開發(fā)出更適合于臨床應(yīng)用的抗菌、抗腫瘤新藥提供重要的來源。 原白頭翁素是在5位連有亞甲基的不飽和五元環(huán)內(nèi)酯，構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明具有較大內(nèi)應(yīng)力的五元環(huán)和亞甲基是其生物活性中心。因此，對原白頭翁素衍生物的合成研究大多依據(jù)這一構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行。為了既保留其生物活性中心，又能增加其穩(wěn)定性（主要避免聚合反應(yīng)的發(fā)生）和降低其毒副作用，原白頭翁素衍生物的合成設(shè)計(jì)主要有兩種思路和途徑：（1）在原白頭翁素的3位或4位引入支鏈，支鏈可以為烷基、苯基及取代苯基等。（2）利用前藥原理，合成原白頭翁素的前藥分子，這些前藥分子可在一定條件下通過消除反應(yīng)轉(zhuǎn)化為原白頭翁素而發(fā)揮藥理作用。經(jīng)過上述兩種方法的合成，均在一定程度上提高了原白頭翁素的穩(wěn)定性，前者還提高了原白頭翁素對部分敏感菌的抑菌效果，而后者沒有相關(guān)的生物活性報(bào)道。 生物電子等排原理是指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)、尋找理想藥物一個(gè)行之有效的策略。目前，國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，由于電子等排體具有相近的物理化學(xué)性質(zhì)，因而，在設(shè)計(jì)新藥時(shí)可在具有生物活性的分子中，以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)，常導(dǎo)致具有與母體藥物類似的生物活性?；谏鲜稣J(rèn)識，本研究擬采用生物電子等排原理，對原白頭翁素衍生物進(jìn)行設(shè)計(jì)、合成，為了得到目標(biāo)分子——原白頭翁素的二價(jià)電子等排體及其衍生物，可以從兩條思路出發(fā)進(jìn)行合成路線的設(shè)計(jì)：按已有文獻(xiàn)報(bào)道的方法先合成原白頭翁素，再經(jīng)過氨化反應(yīng)得到目標(biāo)分子；或不經(jīng)過原白頭翁素的合成，而直接環(huán)合成五元內(nèi)酰胺環(huán)，再得到目標(biāo)分子。本課題結(jié)合實(shí)驗(yàn)室所具備的條件和原料廉價(jià)、產(chǎn)率高、毒性低、步驟少等要求綜合考慮，擬選用醛和乙酰丙酸乙酯為原料經(jīng)縮合、環(huán)合等的合成途徑達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。以期獲得高效低毒且穩(wěn)定的原白頭翁素衍生物，為原白頭翁素的深入開發(fā)提供基本的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，對開發(fā)具有我國知識產(chǎn)權(quán)的抗菌、抗腫瘤新藥具有現(xiàn)實(shí)意義。

作品專業(yè)信息

撰寫目的和基本思路

目的：利用生物電子等排原理對原白頭翁素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成原白頭翁素的二價(jià)電子等排體及其衍生物；確定其合成路線。 基本思路：原白頭翁素的結(jié)構(gòu)修飾及其結(jié)構(gòu)確證 （1）結(jié)構(gòu)修飾：利用生物電子等排原理，通過縮合、環(huán)合和氨化等步驟對原白頭翁素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，重結(jié)晶、硅膠柱層析等方法對產(chǎn)物進(jìn)行純化。 （2）原白頭翁素結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證：UV法、IR法、1HNMR法、MS圖譜綜合分析。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處

科學(xué)性：生物電子等排原理被廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)研究，且不乏成功的例子。 先進(jìn)性及獨(dú)特之處：目前原白頭翁素結(jié)構(gòu)修飾主要在內(nèi)酯環(huán)4位引入支鏈或制備成前藥分子，但本研究另辟蹊徑，利用生物電子等排原理，通過縮合、環(huán)合和氨化反應(yīng)，將原白頭翁素內(nèi)酯環(huán)上的—O—替換成—NH—，合成其二價(jià)電子等排體及衍生物。此方法將為原白頭翁素的結(jié)構(gòu)修飾的進(jìn)一步研究提供幫助。目前尚未發(fā)現(xiàn)運(yùn)用此合成方法對原白頭翁素進(jìn)行修飾的報(bào)道。

應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義

應(yīng)用價(jià)值：本研究拓展了原白頭翁素衍生物合成的思路，可為其它原白頭翁素衍生物的合成提供借鑒與實(shí)驗(yàn)平臺，并為原白頭翁素的深入開發(fā)奠定基礎(chǔ)。 現(xiàn)實(shí)意義：本研究可為開發(fā)更安全有效的抗菌、抗腫瘤新藥提供科學(xué)依據(jù)，為今后進(jìn)一步開展原白頭翁素及其衍生物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程、作用靶點(diǎn)和構(gòu)效關(guān)系研究打下基礎(chǔ)。

學(xué)術(shù)論文摘要

目的：建立原白頭翁素衍生物的合成方法。方法：以間硝基苯甲醛、檸檬醛和乙酰丙酸乙酯為原料，采用縮合、環(huán)合、氨化等反應(yīng)合成4-(3-硝基苯甲基)-5-亞甲基-3-吡咯啉-2-酮（a）和4-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯)-5-亞甲基-2(5H)-呋喃-2-酮(b)，并結(jié)合硅膠柱層析洗脫分離純化樣品。結(jié)果：4-（3-硝基苯甲基）-5-亞甲基-3-吡咯啉-2-酮為白色粉末，4-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯)-5-亞甲基-2(5H)-呋喃-2-酮為黃色液體，其結(jié)構(gòu)通過GC-MS、IR、UV圖譜的綜合解釋加以確證。結(jié)論：本實(shí)驗(yàn)的方法操作簡單，適用于原白頭翁素衍生物的合成。

獲獎(jiǎng)情況

暫無

鑒定結(jié)果

本項(xiàng)目合成了兩個(gè)全新的原白頭翁素衍生物（未見文獻(xiàn)報(bào)道），并采用紫外（ＵＶ）、紅外（ＩＲ）和氣－質(zhì)聯(lián)用（ＧＣ－ＭＳ）等技術(shù)對化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。

參考文獻(xiàn)

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同類課題研究水平概述

白頭翁(Pulsatilla chinensis (Bge.) Regel)又名野丈人，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為臨床常用中藥，主治赤白痢疾、血痔、瘰疬、癰瘡，為清熱解毒、涼血治痢之要藥。近年發(fā)現(xiàn)，白頭翁還可對抗陰道滴蟲，金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、傷寒桿菌及病毒、真菌，且有體外殺精，強(qiáng)心利尿，護(hù)肝等功效；此外白頭翁的水和醇的提取液，對某些腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用。隨著對白頭翁的深入研究，發(fā)現(xiàn)原白頭翁素是其起抗菌和抗腫瘤作用的主要有效活性成分。 原白頭翁素（Protoanemonin）抗菌作用強(qiáng)大，其對大腸桿菌的最小抑菌濃度（MIC）為1.2×10-5~3×10-5、其他一些細(xì)菌在1.67×10-5~2.5×10-5之間。原白頭翁素還有其他藥理作用，如在豚鼠離體器官及整體實(shí)驗(yàn)中均有抗組織胺作用；對植物細(xì)胞分裂具有抑制作用等。但原白頭翁素在空氣中不穩(wěn)定，易發(fā)生聚合形成白頭翁素使活性降低或消失，且原白頭翁素對皮膚、黏膜有強(qiáng)烈刺激性，內(nèi)服可引起流涎、腹痛、腎炎、血尿、心衰、呼衰甚至死亡。原白頭翁素是在5位連有亞甲基的不飽和五元環(huán)內(nèi)酯（見圖1），構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明具有較大內(nèi)應(yīng)力的五元環(huán)和亞甲基是其生物活性中心。依據(jù)原白頭翁素的這一構(gòu)效關(guān)系，為了既保留其生物活性中心，又能增加其穩(wěn)定性（主要避免聚合反應(yīng)的發(fā)生）和降低其毒副作用，已開展的結(jié)構(gòu)修飾工作主要有兩種思路和途徑：（1）在原白頭翁素的3位或4位引入支鏈，支鏈可以為烷基、苯基及取代苯基等。孫海燕等人采用Stobbe縮合、環(huán)合兩步反應(yīng)，在原白頭翁素的4位引入取代苯甲基，合成了4-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-5-亞甲基-2（5H）-呋喃、4-（4-甲氧基苯甲基）-5-亞甲基-2（5H）-呋喃和4-（3-硝基苯甲基）-5-亞甲基-2（5H）-呋喃等原白頭翁素的支鏈衍生物，抑菌活性測定結(jié)果顯示這三種化合物對大腸桿菌的抑制作用均優(yōu)于原白頭翁素。（2）利用前藥原理，合成系列原白頭翁素的前藥分子（見圖2），這些前藥分子可在一定條件下通過消除反應(yīng)轉(zhuǎn)化為原白頭翁素而發(fā)揮藥理作用。1981年起，F(xiàn)ont等人就用這種方法對原白頭翁素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，并作了大量的研究報(bào)道，確立了有效可行的合成路線。經(jīng)過上述兩種方法的修飾，在一定程度上提高了原白頭翁素的穩(wěn)定性，前者還提高了原白頭翁素對部分敏感菌的抑菌效果，而后者沒有相關(guān)的生物活性報(bào)道。
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